Transcurre durante todo su trayecto por el barrio porteño de Belgrano, cruzándose en sus primeros 100 metros con la avenida Luis María Campos.
La avenida tiene sus orígenes con la creación del entonces pueblo de Belgrano, en 1860.
Durante ese tiempo se la conoció bajo el nombre de Segunda, hasta que recibió su denominación actual en 1880, cuando Belgrano fue anexado a la ciudad de Buenos Aires.
Originalmente, su recorrido era mucho más extenso y comenzaba desde la actual avenida Intendente Bullrich —en lo que es actualmente Palermo—, para completar un total de aproximadamente 3 km, pasando a su vez por el Hipódromo de Palermo.
Debe su nombre al virrey Juan José de Vértiz y Salcedo, que gobernó el Virreinato del Río de la Plata entre los años 1778 y 1784, única persona nacida en América que ejerció dicho cargo.