Fundada en 1850 por Christian Connection, la universidad comenzó a funcionar en 1852 como una institución no sectaria; El político y reformador educativo Horace Mann fue su primer presidente.

Fue la cuarta universidad del país en admitir estudiantes afroamericanos en igualdad de condiciones que los blancos.

Ha tenido una historia financiera y corporativa tumultuosa, cerrando repetidamente, durante años, hasta que se reunieron nuevos fondos.

Antioch College comenzó a abrir nuevos campus en 1964, cuando compró la Escuela de Educación Putney en Vermont.

Con el tiempo, abrió más de 38 campus diferentes y en 1978 cambió su nombre a Antioch University.