El diseño fue propuesto por primera vez en 1986[1] y luego descripto por Gray y Wheatley[2] como un método para obtener estimaciones no sesgadas de los efectos de una supuesta variable causal sin recurrir a la tradicional prueba controlada aleatorizada.
Sin embargo, también ha habido fracasos notables cuando algunos factores identificados como de riesgo fueron luego demostrados como no causales en pruebas controladas aleatorizadas.
Además, muchos hallazgos epidemiológicos no se pueden reproducir en pruebas clínicas por razones éticas.
Los distintos genotipos que pueden ser producidos por un mismo apareamiento han sido bellamente aleatorizados por el proceso meiótico.
El método ha sido usado también en investigaciones en economía, estudiando los efectos de la obesidad sobre los ingresos, y otros resultados del mercado laboral.
Luego, dicho genotipo se puede usar como variable instrumental, y, en un estudio de aleatorización mendeliana, se halla una relación casi directa entre el consumo de alcohol (indicado por el genotipo) y la presión arterial.