Sus orígenes se remontan a la Iniciativa de Defensa Estratégica, instituida en 1983 por Ronald Reagan y dirigida por el Teniente General James Alan Abrahamson.

Con otro cambio que sugería un enfoque más global, realizado por George W. Bush en 2002, la organización pasó a llamarse Agencia de Defensa Antimisiles.

También han estado en la vanguardia del desarrollo de muchos otros proyectos, incluido el Multiple Kill Vehicle y el modelo más reciente, el Multi-Object Kill Vehicle, el Interceptor de energía cinética y el láser aerotransportado.

La estrategia general para los esfuerzos internacionales es:[16]​ Desde el 2017 la MDA ha estado trabajando en instalaciones de Alemania, Rumania, Polonia, Japón, Catar, Arabia Saudí y Emiratos Árabes Unidos.

Cuantas más oportunidades tenga un sistema para neutralizar una amenaza (por ejemplo, derribando un misil), mayores serán las posibilidades de éxito.