La enfermedad de von Willebrand ( VWD ) es el trastorno hereditario de la coagulación sanguínea más común en humanos. A veces, una forma adquirida puede ser el resultado de otras afecciones médicas. [1] Surge de una deficiencia en la calidad o cantidad del factor von Willebrand (VWF), una proteína multimérica necesaria para la adhesión de las plaquetas . Se sabe que afecta a varias razas de perros y también a humanos. Las tres formas de EVW son hereditaria, adquirida y de tipo pseudo o plaquetaria. Los tres tipos de VWD hereditaria son VWD tipo 1, VWD tipo 2 y VWD tipo 3. El tipo 2 contiene varios subtipos. [2] La EVW de tipo plaquetario también es una afección hereditaria. [3]
En 2008, se propuso una nueva categoría diagnóstica de "FVW bajo" para incluir a aquellos individuos cuyos niveles del factor von Willebrand estaban por debajo del rango de referencia normal pero no lo suficientemente bajos como para ser enfermedad de von Willebrand (niveles en el rango de 30 a 50 UI/dL). [4] Los pacientes con FvW bajo pueden experimentar sangrado, a pesar de reducciones leves en los niveles de FvW. [5]
La VWD tipo 1 es el tipo más común de trastorno, con síntomas hemorrágicos leves, como hemorragias nasales , aunque ocasionalmente pueden ocurrir síntomas más graves. El tipo de sangre puede afectar la presentación y la gravedad de los síntomas de la EVW. [6]
La EVW tipo 2 es el segundo tipo más común de trastorno y tiene síntomas de leves a moderados.
El factor lleva el nombre del médico finlandés Erik Adolf von Willebrand , quien describió la afección por primera vez en 1926. Las pautas para el diagnóstico y tratamiento de la EVW se actualizaron en 2021. [7] [8]
Los diversos tipos de VWD se presentan con diversos grados de tendencia al sangrado , generalmente en forma de moretones fáciles , hemorragias nasales y encías sangrantes . [ cita médica necesaria ] Las mujeres pueden experimentar períodos menstruales abundantes y pérdida de sangre durante el parto. [9] [10]
Las hemorragias internas graves y las hemorragias en las articulaciones son poco comunes en todos los casos excepto en el tipo más grave, la VWD tipo 3.
El gen VWF se encuentra en el brazo corto p del cromosoma 12 (12p13.2). Tiene 52 exones que abarcan 178 kpb . Los tipos 1 y 2 se heredan como rasgos autosómicos dominantes . En ocasiones, el tipo 2 también se hereda de forma recesiva. El tipo 3 se hereda de forma autosómica recesiva . Sin embargo, a algunos individuos heterocigotos para el tipo 3 se les puede diagnosticar EvW tipo 1, lo que indica una herencia intermedia en esos casos. La EVW ocurre en aproximadamente el 1% de la población y afecta por igual a hombres y mujeres. [11]
Las pruebas genéticas generalmente no forman parte del estudio inicial de la enfermedad de von Willebrand y no son necesarias para las personas diagnosticadas con EVW tipo 1 según la historia clínica y las pruebas de laboratorio. [12] Es útil principalmente para: [12]
El factor von Willebrand es principalmente activo en condiciones de alto flujo sanguíneo y tensión de corte . Por lo tanto, la deficiencia de VWF se manifiesta principalmente en órganos con vasos pequeños extensos , como la piel , el tracto gastrointestinal y el útero . En la angiodisplasia , una forma de telangiectasia del colon , la tensión de corte es mucho mayor que en los capilares promedio y el riesgo de sangrado aumenta concomitantemente. [ cita médica necesaria ]
En los casos más graves de EVW tipo 1, los cambios genéticos son comunes dentro del gen VWF y son muy penetrantes . En los casos más leves de EVW tipo 1, puede existir un espectro complejo de patología molecular además de los polimorfismos del gen VWF solo. [13]
El grupo sanguíneo ABO del individuo puede influir en la presentación y la patología de la EVW. Aquellos individuos con grupo sanguíneo O tienen un nivel medio más bajo que los individuos con otros grupos sanguíneos. A menos que se utilicen rangos de referencia de VWF:antígeno específicos del grupo ABO, los individuos normales del grupo O pueden ser diagnosticados como EVW tipo I, y algunos individuos del grupo sanguíneo AB con un defecto genético de VWF pueden pasar por alto el diagnóstico porque los niveles de VWF están elevados debido a grupo sanguíneo. [14]
Las pruebas básicas que se realizan en cualquier paciente con problemas de sangrado son el hemograma completo -CSC (especialmente el recuento de plaquetas ), el tiempo de tromboplastina parcial activada -APTT, el tiempo de protrombina con International Normalized Ratio-PTINR, el tiempo de trombina -TT y el nivel de fibrinógeno . Los pacientes con pruebas anormales generalmente se someten a pruebas adicionales para detectar hemofilia. Se pueden realizar otros ensayos de factores de coagulación dependiendo de los resultados de una prueba de coagulación. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand suelen presentar un tiempo de protrombina normal y una prolongación variable del tiempo de tromboplastina parcial. [ cita necesaria ]
Cuando se sospecha EVW, se debe investigar el plasma sanguíneo de un paciente para detectar deficiencias cuantitativas y cualitativas de VWF. Esto se logra midiendo la cantidad de VWF en un ensayo de antígeno de VWF y la funcionalidad del VWF con un ensayo de unión a glicoproteína (GP)Ib, un ensayo de unión a colágeno o una actividad del cofactor de ristocetina (RiCof) o aglutinación de plaquetas inducida por ristocetina (RIPA). ) ensayos. Los niveles del factor VIII también se realizan porque el factor VIII está unido al VWF, que protege al factor VIII de una rápida descomposición en la sangre. La deficiencia de VWF puede provocar una reducción de los niveles de factor VIII, lo que explica la elevación del PTT. Los niveles normales no excluyen todas las formas de EvW, en particular la tipo 2, que sólo puede revelarse investigando la interacción de las plaquetas con el subendotelio bajo flujo, un estudio de coagulación altamente especializado que no se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos . Un ensayo de agregación plaquetaria mostrará una respuesta anormal a la ristocetina con respuestas normales a los otros agonistas utilizados:
Un ensayo de función plaquetaria puede proporcionar un tiempo de cierre de colágeno/ epinefrina anormal y, en la mayoría de los casos, un tiempo de colágeno/ ADP normal . Se puede considerar el tipo 2N si los niveles de factor VIII son desproporcionadamente bajos, pero la confirmación requiere un ensayo de "unión de factor VIII". Las pruebas de laboratorio adicionales que ayudan a clasificar los subtipos de EVW incluyen el análisis del multímero de von Willebrand, el ensayo de agregación plaquetaria inducida por ristocetina modificada y la relación entre el antígeno propéptido del VWF y el propéptido del VWF. En casos de sospecha de síndrome de von Willebrand adquirido, se debe realizar un estudio de mezcla (análisis del plasma del paciente junto con una mezcla de plasma normal/PNP y una mezcla de los dos analizados inmediatamente, a la hora y a las dos horas). [16] La detección de la EVW se complica porque el VWF es un reactivo de fase aguda cuyos niveles aumentan durante la infección, el embarazo y el estrés.
Las pruebas de EVW pueden verse influenciadas por los procedimientos de laboratorio. Existen numerosas variables en el procedimiento de prueba que pueden afectar la validez de los resultados de la prueba y pueden dar lugar a un diagnóstico erróneo o omitido. La posibilidad de errores de procedimiento suele ser mayor durante la fase preanalítica (durante la recolección, el almacenamiento y el transporte de la muestra), especialmente cuando la prueba se contrata a una instalación externa y la muestra se congela y se transporta a largas distancias. [17] Los errores de diagnóstico no son infrecuentes, y la tasa de competencia en las pruebas varía entre los laboratorios, con tasas de error que van del 7 al 22 % en algunos estudios hasta hasta el 60 % en casos de clasificación errónea del subtipo de EVW. Para aumentar la probabilidad de un diagnóstico adecuado, las pruebas deben realizarse en una instalación con procesamiento inmediato en el lugar en un laboratorio de coagulación especializado. [18] [19]
Los cuatro tipos hereditarios de EVW descritos son el tipo 1, el tipo 2, el tipo 3 y el tipo pseudo o plaquetario. La mayoría de los casos son hereditarios, pero se han descrito formas adquiridas de VWD. La clasificación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia depende de la definición de defectos cualitativos y cuantitativos. [21]
La EVW tipo 1 (40 [20] -80 % [11] de todos los casos de VWD) es un defecto cuantitativo que es heterocigoto para el gen defectuoso. Puede surgir por falta de secreción del FvW a la circulación o porque el FvW se elimina más rápidamente de lo normal. Se detectan niveles reducidos de FvW entre el 20 y el 50% de lo normal, es decir, entre 20 y 50 UI. [11]
Muchos pacientes son asintomáticos o pueden tener síntomas leves y no tener una coagulación claramente alterada , lo que podría sugerir un trastorno hemorrágico. A menudo, el descubrimiento de la EVW se produce de forma incidental con otros procedimientos médicos que requieren un análisis de sangre. La mayoría de los casos de EvW tipo 1 nunca se diagnostican debido a la presentación asintomática o leve del tipo I y la mayoría de las personas suelen acabar haciendo una vida normal y libre de complicaciones, muchas de ellas sin saber que padecen el trastorno.
Sin embargo, en algunas pacientes pueden surgir problemas en forma de sangrado después de la cirugía (incluidos los procedimientos dentales), aparición de moretones con facilidad o menorragia (períodos menstruales abundantes). La minoría de los casos de tipo 1 puede presentarse con síntomas hemorrágicos graves.
La EVW tipo 2 (15 [11] -50 % [20] de los casos) es un defecto cualitativo y la tendencia al sangrado puede variar entre individuos. Existen cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M y 2N. Estos subtipos dependen de la presencia y el comportamiento de los multímeros subyacentes. [11]
La capacidad de los factores de von Willebrand cualitativamente defectuosos para fusionarse y formar grandes multímeros de VWF se ve afectada, lo que resulta en una disminución de la cantidad de grandes multímeros de VWF y una baja actividad de RCoF. En la circulación sólo se detectan pequeñas unidades de multímero. El análisis del antígeno del factor von Willebrand (VWF:Ag) es bajo o normal.
Éste es un defecto de " ganancia de función ". La capacidad del VWF cualitativamente defectuoso para unirse al receptor de la glicoproteína Ib (GPIb) en la membrana plaquetaria aumenta anormalmente, lo que lleva a su unión espontánea a las plaquetas y a la subsiguiente eliminación rápida de las plaquetas unidas y de los grandes multímeros del VWF. Puede producirse trombocitopenia. Los multímeros grandes del VWF están reducidos o ausentes en la circulación.
La actividad del cofactor ristocetina es baja cuando el plasma pobre en plaquetas del paciente se compara con plaquetas de donantes normales fijadas con formalina. Sin embargo, cuando el ensayo se realiza con las plaquetas del propio paciente (plasma rico en plaquetas), una cantidad de ristocetina inferior a la normal provoca que se produzca agregación. Esto se debe a que los grandes multímeros del VWF permanecen unidos a las plaquetas del paciente. Los pacientes con este subtipo no pueden utilizar la desmopresina como tratamiento para el sangrado porque puede provocar una agregación plaquetaria no deseada y un agravamiento de la trombocitopenia.
La EVW tipo 2M es un defecto cualitativo del VWF caracterizado por su capacidad disminuida para unirse al receptor GPIb en la membrana plaquetaria y su capacidad normal de multimerización. Los niveles del antígeno VWF son normales. La actividad del cofactor ristocetina disminuye y en la circulación hay grandes multímeros de VWF de alto peso molecular. [22]
Se trata de una deficiencia en la unión del FvW al factor VIII de coagulación. La prueba del antígeno del VWF es normal, lo que indica una cantidad normal de VWF. El ensayo del cofactor de ristocetina es normal. La prueba del factor VIII de coagulación mostrará una marcada disminución cuantitativa, equivalente a los niveles observados en la hemofilia A. Esto ha llevado a que algunos pacientes con EVW tipo 2N sean diagnosticados erróneamente con hemofilia A.
El tipo 3 es la forma más grave de VWD (homocigoto para el gen defectuoso) y se caracteriza por una ausencia total de producción de VWF. El factor von Willebrand es indetectable en el ensayo del antígeno VWF. Dado que el FvW protege al factor VIII de la coagulación de la degradación proteolítica, la ausencia total de FvW conduce a un nivel de factor VIII extremadamente bajo, equivalente al observado en la hemofilia A grave con sus manifestaciones clínicas de hemorragias externas e internas potencialmente mortales. El patrón de herencia de la EVW tipo 3 es autosómico recesivo, mientras que el patrón de herencia de la hemofilia A es recesivo ligado al cromosoma X.
La VWD de tipo plaquetario (también conocida como pseudo-VWD) es un defecto genético autosómico dominante de las plaquetas. El VWF es cualitativamente normal y las pruebas genéticas del gen von Willebrand y de la proteína VWF no revelan ninguna alteración mutacional. El defecto radica en el receptor GPIb cualitativamente alterado en la membrana plaquetaria, que aumenta su afinidad para unirse al VWF. Los agregados de plaquetas grandes y los multímeros de VWF de alto peso molecular se eliminan de la circulación, lo que produce trombocitopenia y disminución o ausencia de los multímeros de VWF grandes. La actividad del cofactor ristocetina y la pérdida de grandes multímeros del VWF son similares a las de la EVW tipo 2B.
La EVW adquirida puede ocurrir en pacientes con autoanticuerpos . En este caso, la función del VWF no se inhibe, pero el complejo VWF-anticuerpo se elimina rápidamente de la circulación. [ cita médica necesaria ]
Una forma de EvW ocurre en pacientes con estenosis de la válvula aórtica , lo que provoca hemorragia gastrointestinal ( síndrome de Heyde ). Esta forma de EVW adquirida puede ser más prevalente de lo que se piensa actualmente. En 2003, Vincentelli et al. observaron que los pacientes con EvW adquirida y estenosis aórtica que se sometieron a reemplazo valvular experimentaron una corrección de sus anomalías hemostáticas, pero que las anomalías hemostáticas pueden recurrir después de 6 meses cuando la válvula protésica no se adapta bien al paciente. [24] De manera similar, la EVW adquirida contribuye a la tendencia al sangrado en personas con un implante de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (una bomba que bombea sangre desde el ventrículo izquierdo del corazón hacia la aorta). [25]
Para los pacientes con VWD tipo 1 y VWD tipo 2A, la desmopresina está disponible en diferentes preparaciones, recomendadas para su uso en casos de traumatismos menores o como preparación para procedimientos dentales o quirúrgicos menores. La desmopresina estimula la liberación de VWF de los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales , aumentando así los niveles de VWF (así como del factor VIII coagulante ) de tres a cinco veces. La desmopresina también está disponible como preparación para administración intranasal (Stimate) y como preparación para administración intravenosa. La desmopresina está contraindicada en la EvW tipo 2b debido al riesgo de agravamiento de la trombocitopenia y complicaciones trombóticas. La desmopresina probablemente no sea eficaz en la VWD tipo 2M y rara vez lo sea en la VWD tipo 2N. Es totalmente ineficaz en la VWD tipo 3. [ cita médica necesaria ]
Para las mujeres con sangrado menstrual abundante, los medicamentos anticonceptivos orales que contienen estrógenos son eficaces para reducir la frecuencia y duración de los períodos menstruales. Los compuestos de estrógeno y progesterona disponibles para usar en la corrección de la menorragia son etinilestradiol y levonorgestrel (Levona, Nordette, Lutera, Trivora). La administración de etinilestradiol disminuye la secreción de la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo de la hipófisis, lo que lleva a la estabilización de la superficie endometrial del útero. [ cita médica necesaria ]
La desmopresina es un análogo sintético de la hormona antidiurética natural vasopresina . Su uso excesivo puede provocar retención de líquidos e hiponatremia por dilución con las consiguientes convulsiones. [ cita médica necesaria ]
Para los pacientes con VWD programados para cirugía y los casos de enfermedad de VWD complicada con una hemorragia clínicamente significativa, se encuentran disponibles concentrados de factor VIII de pureza media de origen humano, que también contienen factores von Willebrand, para profilaxis y tratamiento. Humate P, Alphanate, Wilate y Koate HP están disponibles comercialmente para la profilaxis y el tratamiento de la EVW. Los concentrados de factor VIII purificados monoclonalmente y los concentrados de factor VIII recombinante contienen una cantidad insignificante de VWF, por lo que no son clínicamente útiles. [ cita médica necesaria ]
El desarrollo de aloanticuerpos ocurre en 10-15% de los pacientes que reciben concentrados de factor VIII de pureza media de origen humano y se debe considerar el riesgo de reacciones alérgicas, incluida anafilaxia, al administrar estas preparaciones. La administración de este último también se asocia con un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas. [ cita médica necesaria ]
Se realizan transfusiones de sangre según sea necesario para corregir la anemia y la hipotensión secundaria a la hipovolemia. Se recomienda la infusión de concentrados de plaquetas para corregir la hemorragia asociada con la EVW de tipo plaquetario. [ cita médica necesaria ]
Vonicog alfa es un factor von Willebrand recombinante que fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 2015 y para su uso en la Unión Europea en agosto de 2018. [26] [27]
La prevalencia de la EvW es de aproximadamente una de cada 100 personas. [28] Sin embargo, la mayoría de estas personas no presentan síntomas. La prevalencia de casos clínicamente significativos es de uno por 10.000. [28] Debido a que la mayoría de las formas son bastante leves, se detectan con mayor frecuencia en mujeres, cuya tendencia a sangrar se muestra durante la menstruación . Puede ser más grave o evidente en personas con tipo de sangre O. [29]
En 1924, una niña de cinco años de Föglö , Åland , Finlandia, fue llevada al Hospital Deaconess de Helsinki, donde fue atendida por el médico finlandés Erik Adolf von Willebrand . Finalmente evaluó a 66 miembros de su familia e informó en un artículo en sueco de 1926 que se trataba de un trastorno hemorrágico no descrito anteriormente que difería de la hemofilia. [30] Publicó otro artículo sobre el trastorno en 1931, en idioma alemán, que atrajo la atención internacional sobre la enfermedad. [31] El nombre epónimo se asignó a la enfermedad entre finales de la década de 1930 y principios de la de 1940, en reconocimiento a la extensa investigación de von Willebrand. [32]
En la década de 1950, quedó claro que un "factor plasmático", el factor VIII , estaba disminuido en estas personas y que la fracción I-0 de Cohn podía corregir tanto la deficiencia plasmática de FVIII como el tiempo de sangrado prolongado. Desde entonces, el factor que causaba el largo tiempo de sangrado se llamó "factor von Willebrand" en honor a Erik Adolf von Willebrand.
En la década de 1970 se reconocieron variantes del FvW, y ahora se reconoce que estas variaciones son el resultado de la síntesis de una proteína anormal. Durante la década de 1980, los estudios moleculares y celulares distinguieron con mayor precisión la hemofilia A y la EVW. Las personas que tenían EVW tenían un gen FVIII normal en el cromosoma X y algunas tenían un gen VWF anormal en el cromosoma 12. La secuenciación genética identificó que muchas de estas personas tenían una mutación en el gen VWF. Las causas genéticas de las formas más leves de FvW bajo todavía están bajo investigación, y es posible que estas formas no siempre sean causadas por un gen anormal del FvW.
La EVW también puede afectar a perros, cerdos y ratones. Además, se han notificado casos en gatos, caballos, ganado vacuno y conejos.
La mutación causal de la VWD tipo 1 se identificó en perros de las razas Doberman Pinscher , German Pinscher , Bernese Mountain Dog , Manchester Terrier , Kerry Blue Terrier , Cardigan Welsh Corgi , Poodle , Coton de Tulear , Drentse Patrijshond , Papillon y Stabyhoun . Se identificaron mutaciones causales para el tipo 2 en perros de las razas Braco alemán de pelo duro , Braco alemán de pelo corto y Crestado chino ; y para el tipo 3 en perros de las razas Kooikerhondje , Scottish Terrier y Shetland Sheepdog . En perros afectados por VWD tipo 1, la mutación causal fue la misma en todas las razas y también se detectó la misma mutación en algunos pacientes humanos con VWD tipo 1. Por el contrario, las mutaciones que causan la EVW tipo 3 en perros son específicas de cada raza. Se ofrecen exámenes genéticos para razas conocidas. [33] [34]
En cerdos, también se ha identificado la mutación causal de la EVW tipo 3. Se trata de una gran duplicación dentro del gen del VWF y causa graves daños a la función del gen, de modo que prácticamente no se produce ninguna proteína del VWF. El cuadro clínico en los cerdos es muy similar al de los humanos con EvW tipo 3. Por lo tanto, esos cerdos son modelos valiosos para la investigación clínica y farmacológica. [35]
Se produjeron ratones afectados por VWD tipo 3 mediante ingeniería genética para obtener un modelo de pequeño tamaño de la enfermedad humana. En estas cepas, el gen VWF ha sido desactivado. [36]
En animales de otras especies afectadas por la VWD, aún no se han identificado las mutaciones causales.
En el caso de una deficiencia grave, puede haber sangrado gingival espontáneo, equimosis y epistaxis . Los síntomas de la EvW incluyen sangrado posoperatorio, sangrado después de una extracción dental, sangrado gingival, epistaxis y aparición de hematomas con facilidad. La ingesta de anticonceptivos orales como tratamiento de primera línea para la menorragia puede provocar agrandamiento gingival y sangrado en las mujeres. [37]
Los trastornos plaquetarios o de la coagulación con hemostasia gravemente alterada pueden causar sangrado gingival espontáneo, como se observa junto con agrandamientos gingivales hiperémicos e hiperplásicos en pacientes leucémicos. El depósito de hemosiderina y otros productos de degradación de la sangre en las superficies de los dientes, tornándolos marrones, puede ocurrir con sangrado oral continuo durante períodos prolongados. [38]
La localización de los sangrados orales fue la siguiente: frenillo labial, 60%; lengua, 23%; mucosa bucal, 17% y encía y paladar, 0,5%. La hemofilia grave tendrá hemorragias más frecuentes, seguida de la hemofilia moderada y luego la leve. En su mayoría provienen de lesiones traumáticas. El sangrado también será inducido por factores iatrogénicos y prácticas deficientes de higiene bucal. La frecuencia de hemorragia oral por localización en personas con deficiencia de F VIII y F IX es: encía, 64%; pulpa dental, 13%; lengua, 7,5%; labio, 7%; paladar, 2% y mucosa bucal, 1%. [38]
Los protocolos sugieren el uso de concentrado de factor junto con el uso de técnicas hemostáticas locales, como suturas, y medidas locales, como el uso de celulosa oxidada, por ejemplo, Surgicel o pegamento de fibrina junto con agentes antifibrinolíticos administrados postoperatoriamente donde adecuado. [39]
El uso de cualquier fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) debe ser comentado previamente con el hematólogo del paciente por su efecto sobre la agregación plaquetaria. No existen restricciones con respecto al tipo de agente anestésico local utilizado, aunque aquellos con vasoconstrictores pueden proporcionar hemostasia local adicional. [39]
{{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda ){{cite web}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )Última actualización: julio de 2020. Revisión de contenido: junio de 2020