El virus del papiloma de Shope ( SPV ), también conocido como virus del papiloma del conejo de rabo blanco ( CRPV ) o Kappapapillomavirus 2 , es un virus del papiloma que infecta a ciertos lepóridos y causa carcinomas queratinosos que se asemejan a cuernos , generalmente en la cabeza del animal o cerca de ella. Los carcinomas pueden hacer metástasis o volverse lo suficientemente grandes como para interferir con la capacidad del huésped para comer, provocando inanición. Richard E. Shope investigó los cuernos y descubrió el virus en 1933, un avance importante en el estudio de los oncovirus . El virus se descubrió originalmente en conejos de cola blanca en el medio oeste de EE. UU., pero también puede infectar a conejos de maleza , liebres de cola negra , liebres con raquetas de nieve , conejos europeos , [2] y conejos domésticos . [3]
En la década de 1930, los cazadores del noroeste de Iowa informaron que los conejos que cazaban tenían varias protuberancias en forma de "cuernos" en muchas partes del cuerpo, incluidos la cara y el cuello. [4] El virus también es una posible fuente de mitos sobre el jackalope , un conejo con cuernos de antílope , y críptidos relacionados como el wolpertinger . Historias e ilustraciones de conejos cornudos aparecen en tratados científicos que datan de muchos años atrás, como el Tableau encyclopédique et méthodique , de 1655. [5]
Los informes de Iowa llevaron al investigador del cáncer Richard E. Shope a investigar y descubrió el virus en 1933. [6] Separó el virus de las verrugas córneas en conejos de cola blanca e hizo uno de los primeros descubrimientos de virus tumorales en mamíferos. [6] Shope determinó que las protuberancias eran carcinomas queratinosos debido a la infección por CRPV. La investigación de Shope condujo al desarrollo del primer modelo de cáncer en mamíferos causado por un virus. Pudo aislar partículas de virus de tumores en animales capturados y utilizarlas para inocular conejos domésticos, que luego desarrollaron tumores similares. Esto ha contribuido a nuestra comprensión de los mecanismos fundamentales de la neoplasia, o la formación de un crecimiento nuevo y anormal de tejido. [6] El virus fue secuenciado en 1984, mostrando similitudes de secuencia sustanciales con el HPV1a . Se ha utilizado como modelo para los virus del papiloma humano antes y después de este descubrimiento. El ejemplo más visible de este papel es la vacuna contra el VPH , que se desarrolló basándose e incorporando investigaciones realizadas utilizando el virus como modelo. Asimismo, se ha utilizado para investigar terapias antivirales. [7]
Faltan datos específicos sobre el ciclo reproductivo de los virus del papiloma. La investigación no es concluyente sobre qué regiones codificantes se expresan antes o después de la replicación del ADN viral. E1 es el marco de lectura abierto más grande , que es el conjunto de codones del genoma que codifican proteínas, codificando una proteína de 602 bases. E1 es similar al dominio COOH-terminal del virus de los simios 40 y desempeña un papel en la replicación del ADN viral manteniendo los plásmidos dentro de una célula. Los resultados han encontrado que CRPV y BPV1 se encuentran en la misma ubicación del genoma, lo que indica que los virus del papiloma probablemente tengan métodos similares para replicar sus genomas fuera de un cromosoma. Una diferencia notable entre los genomas de las cuatro cepas es que la proteína E6 es casi el doble de larga en el CRPV que en cualquiera de las otras cepas de papilomavirus. La proteína E6 es algo homóloga [ se necesita aclaración ] con una familia de síntesis de ATP que se encuentran en las mitocondrias del ganado. La homología es lo suficientemente significativa como para implicar una relación evolutiva entre E6 y la cadena beta de la familia de la ATP sintasa; sin embargo, no tienen la misma función o actividad enzimática. La proteína E2 se superpone con los marcos de lectura abiertos E4 en los otros virus del papiloma. Estas diferencias en las proteínas E2 probablemente determinan qué tan oncogénico es un virus. La región no codificante tiene homologías con BPV1. Existen otras homologías, como el hecho de que todos los virus del papiloma tienen secuencias repetidas en las partes no codificantes de sus genomas. CRPV tiene algunas repeticiones notables, algunas de hasta 32 pares de bases. Muchos pares aguas arriba de las ubicaciones de transcripción son homólogos con secuencias promotoras de SV40. [8]
El ciclo de vida del virus del papiloma comienza con la multiplicación activa de células en las células epiteliales de las capas basal y parabasal. La diferenciación de estas células es necesaria para que este virus complete su ciclo de vida. Las proteínas transformadoras E6 y E7 inducen la fase S en las capas epiteliales inferiores. [9] Las proteínas de replicación viral E1 y E2 también son necesarias para formar el papiloma y mantener baja la replicación del genoma viral episomal. La amplificación del genoma se restringirá hasta que aumenten las proteínas de replicación viral y se coexpresen varias proteínas virales. Las células infectadas y en diferenciación viajan hacia la superficie epitelial durante la última etapa del ciclo viral. En las capas epiteliales superiores, la actividad promotora se altera durante la producción del virus. Se expresan las proteínas E4 y comienza la amplificación del ADN viral en las células diferenciadas. Después de esto, se expresan las proteínas de la cápside viral L1 y L2 y los viriones infecciosos comienzan a ensamblarse. [10]
La expresión de la proteína E4 del virus del papiloma se correlaciona con el inicio de la amplificación del ADN viral. Utilizando un genoma mutante del virus del papiloma del conejo de cola blanca (SPV) incapaz de expresar la proteína viral E4, se ha demostrado que E4 es necesario para la etapa productiva del ciclo de vida del SPV en conejos blancos y de cola blanca de Nueva Zelanda. [9]
Las partículas del virus se acumulan en el epitelio superior. La cubierta icosaédrica del capsómero del virus está empaquetada con un genoma de 8000 pares de bases, 360 copias de proteína L1 y 12 copias de proteínas L2 en su interior. Las proteínas L2 se reúnen en las estructuras nucleares del cuerpo de la PML y reclutan proteínas L1 durante el ensamblaje del virus. Las proteínas L2 no son necesarias para el ensamblaje, pero es posible que aumenten el empaquetado y la infectividad. Se cree que las proteínas de la cápside también se acumulan en los cuerpos de la PML durante el empaquetamiento. [9]
La transmisión del virus del papiloma requiere la liberación de las células de la piel infectadas en la superficie epitelial, ya que no son líticas. Son resistentes a la desecación, lo que mejora su capacidad de supervivencia durante la transferencia extracelular entre huéspedes. La liberación de escama cornificada de la superficie de las células epiteliales también puede contribuir a su supervivencia. La detección inmune del virus en el huésped también puede verse obstaculizada por la retención del antígeno hasta que el virus alcanza las células epiteliales superiores. [9]
Cuando Richard E. Shope comenzó su investigación sobre SPV, se sabía poco sobre la transmisión natural de los vectores del virus y las interacciones del virus en sus huéspedes. En el laboratorio, Shope trabajó con el huésped natural del virus, el conejo de rabo blanco. [6] En particular, trabajó con los conejos blancos de Iowa y otros estados occidentales de los Estados Unidos. Trabajó con estas especies porque se descubrió que el SPV tenía un rango geográfico restringido y estaba confinado a las altas llanuras del oeste de los Estados Unidos. [6] Por lo tanto, la principal especie huésped del SPV es el conejo de cola blanca del oeste de los Estados Unidos. Los conejos de rabo blanco en el laboratorio de Shope generalmente estaban infectados con el virus a través de parásitos como las garrapatas de los conejos. [6] Cuando se infecta con SPV, los huéspedes desarrollan papilomas en la piel con pelo, generalmente alrededor de la cara y el cuello. [6] Shope descubrió a través de su investigación que la transformación de células epidérmicas de conejo mediante SPV requiere interacción con células mesenquimales. Se descubrió además que los tipos mesenquimales apoyan la transformación papilomatosa. [6] La investigación de Shope también investigó cómo las deficiencias o el exceso de vitamina A podrían afectar la susceptibilidad del huésped al SPV. Shope descubrió que las deficiencias de vitamina A no afectaban el crecimiento relativo de los papilomas, pero en los casos en los que había excesos de vitamina A, los papilomas de Shope se inhibían. [6] Por lo tanto, cuando el SPV infecta a un huésped, la vitamina A juega un papel importante en las interacciones huésped/virus. [ cita necesaria ]
El estudio de anticuerpos fluorescentes identificó la ubicación de antígenos virales en papilomas de conejos salvajes. Estaban presentes sólo en el núcleo de las células queratohialinas y de la capa queratinizada, y no más profundamente en las células epiteliales en proliferación. En los conejos domesticados, los antígenos virales estaban presentes en cantidades mucho menores sólo en capas superficiales y queratinizadas. La investigación propuso que el virus sólo está presente en los núcleos de las células en proliferación durante el desarrollo temprano, que contienen una cantidad deficiente de proteínas y principalmente ácido nucleico. Las proteínas pueden ser inmunológicamente específicas para mantener su transmisibilidad, convirtiéndolo en un virus enmascarado. [11]
La mayoría de los virus del papiloma homólogos son en realidad CRPV y HPV1a. Posiblemente esto se deba a que ambos virus se dirigen a la piel. Desde una perspectiva evolutiva, CRPV y HPV1a podrían haber divergido recientemente o podrían haber convergido debido a su objetivo similar. CRPV es miembro de los virus del papiloma, por lo que está relacionado con todos los virus de esta familia. [8]
La infección de las células foliculares de un conejo a menudo ocurre en lugares como las orejas, la nariz, los párpados y el ano. La infección aparece primero como un área roja e hinchada en la piel, seguida del desarrollo de verrugas tipo papiloma circulares y verrugas córneas queratinizadas. Aunque la transmisión entre conejos es alta, los tumores en sí no contienen el virus infeccioso. El 25% de las infecciones por papiloma se vuelven malignas y forman un carcinoma de células escamosas . Las metástasis pueden formarse en los pulmones y los ganglios linfáticos y, si avanzan más, pueden desarrollarse en los riñones y el hígado. [2]
El papiloma de conejo muestra tropismo por el epitelio cutáneo. Las verrugas están formadas por hebras de tejido verticales casi homogéneas. Su coloración exterior suele ser negra o grisácea, y las secciones cortadas suelen ser blancas o rosáceas con un centro parecido a la carne. La coloración oscura se debe a la abundante cantidad de pigmento melanina. Las verrugas se componen de varios procesos epidérmicos apretados, ramificados y filiformes conectados por núcleos de tejido estrechos. Estas estructuras de crecimiento indican que el crecimiento ocurre simultáneamente en varios centros diferentes, lo que hace que el tejido circundante se abulte debido a la presión lateral del crecimiento. El epitelio normal pasa abruptamente a una zona estrecha de capas epiteliales que se espesan rápidamente, formadas por células que se multiplican rápidamente. [4]
Los conejos reinfectados con el virus exhiben inmunidad parcial o completa y pueden transmitir el virus a otros conejos salvajes y de conejos salvajes a domésticos. Sin embargo, una cepa doméstica no puede transmitirlo a otro conejo doméstico. [4]
Inmunológicamente, el virus de la papilomatosis no está relacionado con el fibroma o el mixoma en conejos. [4]
