La vincristina , también conocida como leurocristina y comercializada bajo la marca Oncovin entre otras, es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar varios tipos de cáncer . [5] Esto incluye leucemia linfocítica aguda , leucemia mieloide aguda , enfermedad de Hodgkin , neuroblastoma y cáncer de pulmón de células pequeñas , entre otros. [5] Se administra por vía intravenosa. [5]
La mayoría de las personas experimentan algunos efectos secundarios del tratamiento con vincristina. [5] Comúnmente causa un cambio en la sensibilidad, pérdida de cabello, estreñimiento, dificultad para caminar y dolores de cabeza. [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir dolor neuropático , daño pulmonar o niveles bajos de glóbulos blancos , lo que aumenta el riesgo de infección. [5] El uso durante el embarazo puede provocar defectos de nacimiento . [5] Funciona impidiendo que las células se dividan adecuadamente . [5] Es vital que no se administre por vía intratecal , ya que puede matar. [6]
La vincristina se aisló por primera vez en 1961. [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] [9] Es un alcaloide de la vinca que se puede obtener de la planta vincapervinca de Madagascar, Catharanthus roseus . [7]
La vincristina se administra mediante infusión intravenosa para su uso en varios tipos de regímenes de quimioterapia . [3] Sus principales usos son en el linfoma no Hodgkin como parte del régimen de quimioterapia CHOP R-CVP, el linfoma de Hodgkin como parte de MOPP, COPP, BEACOPP o el régimen de quimioterapia Stanford V menos popular en la leucemia linfoblástica aguda (LLA), y en el tratamiento del nefroblastoma , así como el régimen de quimioterapia VDC-IE para el sarcoma de Ewing . [3] También se utiliza para inducir la remisión en la LLA con dexametasona y L -asparaginasa , y en combinación con prednisona para tratar la leucemia infantil. [3] La vincristina se utiliza ocasionalmente como inmunosupresor , por ejemplo, en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o la púrpura trombocitopénica idiopática crónica (PTI). [3]
Los principales efectos secundarios de la vincristina son neuropatía periférica inducida por quimioterapia , hiponatremia , estreñimiento y caída del cabello .
La neuropatía inducida por vincristina es el principal efecto secundario limitante de la dosis. [10] La neuropatía periférica inducida por quimioterapia puede ser grave y puede ser una razón para reducir o evitar el uso de vincristina. Los síntomas son hormigueo, entumecimiento progresivo y duradero, dolor e hipersensibilidad al frío, que comienzan en las manos y los pies y, a veces, afectan los brazos y las piernas. [11] Uno de los primeros síntomas de la neuropatía periférica es la caída del pie : una persona con antecedentes familiares de caída del pie y/o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) debe evitar la vincristina. [12] Un estudio de 2021 ha sugerido que anakinra puede reducir la neuropatía. [13] [14]
La inyección accidental de alcaloides de la vinca en el canal espinal ( administración intratecal ) es altamente peligrosa, con una tasa de mortalidad cercana al 100 por ciento. La literatura médica documenta casos de parálisis ascendente debido a encefalopatía masiva y desmielinización del nervio espinal , acompañada de dolor intratable, que conduce casi uniformemente a la muerte. Varios pacientes han sobrevivido después de una intervención agresiva e inmediata. Los tratamientos de rescate consisten en el lavado del líquido cefalorraquídeo y la administración de medicamentos protectores. [15] Los niños pueden mejorar después de esta lesión. Un niño, que fue tratado agresivamente en el momento de la inyección, se recuperó casi por completo con solo déficits neurológicos leves. [16] Una serie significativa de administración intratecal inadvertida de vincristina ocurrió en China en 2007 cuando se encontró que lotes de citarabina y metotrexato (ambos a menudo utilizados intratecalmente) fabricados por la compañía Shanghai Hualian estaban contaminados con vincristina. [17]
El uso excesivo de vincristina también puede provocar resistencia al fármaco por sobreexpresión de la bomba de la glucoproteína P (Pgp). Se intenta superar la resistencia mediante la adición de derivados y sustituyentes a la molécula de vincristina. [18]
La vincristina actúa en parte uniéndose a la proteína tubulina , impidiendo que los dímeros de tubulina se polimericen para formar microtúbulos, lo que hace que la célula no pueda separar sus cromosomas durante la metafase . [19] Luego, la célula sufre apoptosis . [20] La molécula de vincristina inhibe la producción y maduración de leucocitos . [21] Sin embargo, una desventaja de la vincristina es que no solo afecta la división de las células cancerosas. Afecta a todos los tipos de células que se dividen rápidamente, lo que hace necesaria la administración muy específica del fármaco. [22]
La extracción natural de vincristina de Catharanthus roseus se produce con un rendimiento porcentual de menos del 0,0003 %. Por este motivo, se están utilizando métodos alternativos para producir vincristina sintética. [23] La vincristina se crea mediante el acoplamiento de semisíntesis de los alcaloides indólicos vindolina y catarantina en la planta de vinca. [24] Ahora también se puede sintetizar mediante una técnica de síntesis total estereocontrolada que conserva la estereoquímica correcta en C18' y C2'. La estereoquímica absoluta en estos carbonos es responsable de la actividad anticancerígena de la vincristina. [23]
La encapsulación de la vincristina en liposomas mejora la eficacia del fármaco y, al mismo tiempo, reduce la neurotoxicidad asociada a él. La encapsulación en liposomas aumenta la concentración plasmática de la vincristina y su vida útil en circulación en el organismo, y permite que el fármaco entre en las células con mayor facilidad. [25]
Habiendo sido utilizado como remedio popular durante siglos, estudios en la década de 1950 revelaron que la vincapervinca rosada Catharanthus roseus contenía más de 120 alcaloides, muchos de los cuales son biológicamente activos, siendo los dos más significativos la vincristina y la vinblastina . Su uso como agente antitumoral y antimutagénico está bien documentado en el antiguo sistema de medicina Ayurveda y en la cultura popular de Madagascar y el sur de África . [26] No se encontró que fuera antidiabético en estudios controlados doble ciego. [27] Si bien los estudios iniciales para su uso en diabetes mellitus fueron decepcionantes, el descubrimiento de que causaba mielosupresión (disminución de la actividad de la médula ósea) condujo a su estudio en ratones con leucemia , cuya esperanza de vida se prolongó mediante el uso de una preparación de vinca. El tratamiento de la planta molida con Skellysolve-B (hexano), seguido de ácido tartárico diluido y extracción con benceno , proporcionó una fracción activa. Esta fracción se cromatografió adicionalmente sobre óxido de aluminio desactivado usando triclorometano y benceno, y se separó por pH mediante extracción con varios tampones para obtener vincristina. [28]
La vincristina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 1963 bajo el nombre comercial Oncovin y fue comercializada por Eli Lilly and Company . El fármaco fue desarrollado inicialmente por un equipo de Lilly Research Laboratories en Indianápolis , donde se demostró que la vincristina curaba la leucemia inducida artificialmente en ratones y la remisión de leucemias agudas de la infancia. [29]
Para producir vincristina se necesitaba una tonelada de hojas secas de bígaro para producir una onza de vincristina. El bígaro se cultivaba en un rancho de Texas. [30]
Hasta hace poco, dos fabricantes de medicamentos genéricos eran proveedores de vincristina en Estados Unidos: Teva y Pfizer . En 2019, Teva dejó de producir vincristina, dejando a Pfizer como la única empresa en producción. [ cita requerida ] Teva ha dicho que reiniciará la producción y espera que esté disponible en 2020. [31]
En octubre de 2019 se informó de una escasez inminente; no se conoce ningún sustituto adecuado para tratar los cánceres infantiles. [32] En 2022, la escasez de vincristina continuó. [33]
Los orígenes de la vincristina son motivo de debate como ejemplo de bioprospección farmacéutica en los campos de la etnobotánica y la etnomedicina . Algunos consideran que la planta Catharanthus roseus , de la que se deriva la vincristina, y sus remedios populares son endémicos de Madagascar, y que a Madagascar se le negaron las regalías por las ventas de vincristina. [34] Sin embargo, Catharanthus roseus tiene una historia documentada en tratamientos de medicina popular en otros lugares. En 1963, los investigadores de Lilly reconocieron que la planta se usaba en Brasil para tratar hemorragias, escorbuto, dolores de muelas y heridas crónicas; en las Indias Occidentales Británicas para tratar úlceras diabéticas; y en Filipinas y Sudáfrica como agente hipoglucémico oral, pero no como tratamiento para el cáncer. [35]
La Catharanthus roseus ha sido una especie cosmopolita desde antes de la Revolución Industrial y el uso de la planta en remedios populares sugería una bioactividad general para el tratamiento de la diabetes, no del cáncer. A mediados del siglo XVIII, la botánica Judith Sumner registró la llegada de la Catharanthus roseus al Chelsea Physic Garden de Londres procedente del Jardin des plantes de París. No está claro cómo llegó la planta por primera vez a París ni los detalles de sus orígenes en Madagascar más allá de los informes de su transporte desde Madagascar por los primeros exploradores europeos. La vincristina se distribuyó inicialmente a precio de coste para aumentar la accesibilidad, aunque más tarde se cambió a un modelo con fines de lucro para recuperar los costes de producción y desarrollo. Según Michael Brown, la vincristina puede no ser un claro ejemplo de bioprospección farmacéutica, pero demuestra cómo los productos farmacéuticos con un historial de uso en la medicina popular tienen reclamaciones de propiedad intelectual que son difíciles de desentrañar. [36]
La vincristina ha estado implicada en numerosos errores médicos. Se han producido múltiples casos de administración incorrecta de vincristina, tras haber sido confundida con otros fármacos. Si se administra por vía intratecal, provoca parálisis y, por lo general, la muerte.
En 2003, dos farmacéuticos oncólogos australianos recomendaron una solución. El procedimiento sugerido es preparar y administrar la vincristina en una bolsita de pequeño volumen en lugar de una jeringa, lo que evita físicamente que la jeringa de vincristina se adhiera accidentalmente a una aguja espinal. La aceptación de este procedimiento más seguro ha sido lenta. [37]
En 2012, la FDA aprobó una formulación liposomal de vincristina con la marca Marqibo. [38] [39] [40] Marqibo se retiró voluntariamente del mercado estadounidense en noviembre de 2021. [41]
En 2014 se estaba desarrollando una versión de vincristina unida a nanopartículas. [42]
En 1995 y 2006, agrónomos malgaches y ecologistas políticos estadounidenses estudiaron la producción de Catharanthus roseus en los alrededores de Fort Dauphin y Ambovombe y su exportación como fuente natural de alcaloides utilizados para elaborar vincristina, vinblastina y otros medicamentos contra el cáncer a base de alcaloides de la vinca . Su investigación se centró en la recolección silvestre de raíces y hojas de vincapervinca en los bordes de las carreteras y los campos y su cultivo industrial en grandes explotaciones. [43] [44] [45]
