El sarcoma de Ewing es un tipo de cáncer pediátrico [5] que se forma en el hueso o en el tejido blando. [1] Los síntomas pueden incluir hinchazón y dolor en el sitio del tumor, fiebre y una fractura ósea . [2] Las áreas más comunes donde comienza son las piernas, la pelvis y la pared torácica. [4] En aproximadamente el 25% de los casos, el cáncer ya se ha propagado a otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico. [4] Las complicaciones pueden incluir un derrame pleural o paraplejia . [3]
Es un tipo de sarcoma de células redondas pequeñas. [1] La causa del sarcoma de Ewing es desconocida, la mayoría de los casos parecen ocurrir al azar. [3] Aunque no está fuertemente asociado con síndromes de cáncer hereditario conocidos , la evidencia acumulada sugiere un fuerte factor de riesgo hereditario, [6] identificando un componente genético que tiene múltiples loci cromosómicos asociados con la susceptibilidad al sarcoma de Ewing. [5] A veces, el sarcoma de Ewing está asociado con una mutación de la línea germinal . [1] El mecanismo subyacente a menudo implica un cambio genético conocido como translocación recíproca . [4] El diagnóstico se basa en la biopsia del tumor. [2]
El tratamiento suele incluir quimioterapia , radioterapia , cirugía y trasplante de células madre . [7] [2] Se están estudiando la terapia dirigida y la inmunoterapia . [2] La supervivencia a cinco años es de alrededor del 70%. [4] Sin embargo, varios factores afectan esta estimación. [4]
En 1920, James Ewing descubrió que estos tumores son un tipo distinto de cáncer. [8] [9] Afecta aproximadamente a una de cada millón de personas por año en los Estados Unidos. [4] El sarcoma de Ewing se presenta con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes y representa el 2% de los cánceres infantiles . [2] [3] Los caucásicos se ven afectados con mayor frecuencia que los afroamericanos o los asiáticos, mientras que los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. [10] [4]
El sarcoma de Ewing es más común en varones (1,6 varones:1 mujeres) y suele presentarse en la infancia o en la adultez temprana, con un pico entre los 10 y los 20 años de edad. Puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero más comúnmente en la pelvis y los huesos tubulares largos proximales, especialmente alrededor de las placas de crecimiento. Las diáfisis del fémur son los sitios más comunes, seguidos de la tibia y el húmero . El treinta por ciento son manifiestamente metastásicos en la presentación, mientras que el 10-15% de las personas presentan una fractura patológica en el momento del diagnóstico. [11] Las personas suelen experimentar un dolor óseo extremo. En raras ocasiones, puede desarrollarse en la vagina. [12] [13]
Los signos y síntomas incluyen fiebre intermitente , anemia , leucocitosis , aumento de la velocidad de sedimentación y otros síntomas de enfermedad sistémica inflamatoria. [14]
Según el Bone Cancer Research Trust (BCRT), los síntomas más comunes son dolor localizado, hinchazón y dolor óseo esporádico con intensidad variable. Es más probable que la hinchazón sea visible si el sarcoma se encuentra en un hueso cerca de la superficie del cuerpo, pero cuando se presenta en otros lugares más profundos del cuerpo, como en la pelvis, es posible que no sea visible. [15]
El intercambio genético entre cromosomas puede hacer que las células se vuelvan cancerosas. La mayoría de los casos de sarcoma de Ewing (alrededor del 85%) son el resultado de un evento genético definitorio; una translocación recíproca entre los cromosomas 11 y 22, t(11,22), que fusiona el gen Ewing Sarcoma Breakpoint Region 1 ( EWSR1 ) del cromosoma 22 (que codifica la proteína EWS ) al gen Friend Leukemia Virus Integration 1 ( FLI1 ) (que codifica el factor de transcripción Friend Leukemia Integration 1 (FLI1), un miembro de la familia de factores de transcripción ETS ) del cromosoma 11. [ 14] [11] La translocación cromosómica resultante hace que el dominio de transactivación EWS (que generalmente está silenciado en el tipo salvaje) se vuelva muy activo, esto conduce a la traducción de una nueva proteína de fusión EWS-FLI1 . [11] Las proteínas EWS están involucradas en la meiosis , la maduración de los linfocitos B, la renovación de las células madre hematopoyéticas, la reparación del ADN y la senescencia celular. [11] Los factores de transcripción ETS están involucrados en la diferenciación celular y el control del ciclo celular. [11] La proteína de fusión EWS-FLI1 tiene propiedades de transición de fase que le permiten pasar a una fase similar a un líquido, separada por compartimentos que consisten en orgánulos sin membrana. Esta propiedad de transición de fase permite que la proteína de fusión acceda y active regiones microsatélites del genoma que de otro modo serían inaccesibles. Esta proteína de fusión puede convertir regiones de cromatina generalmente silenciosas en potenciadores completamente activos que conducen a la oncogénesis de las células. [11]
La proteína de fusión EWS-FLI1 también causa una expresión variable del genoma a través de mecanismos epigenéticos . La proteína de fusión hace esto reclutando enzimas que afectan la metilación del ADN , la acetilación de histonas y la inhibición directa de microARN no codificante . [11] EWS-FLI1 promueve la acetilación de histonas, lo que conduce al desenrollado del ADN (que generalmente está enrollado firmemente alrededor de las histonas); esta relajación de la cromatina conduce a que el ADN sea más accesible a los factores de transcripción y, por lo tanto, mejora la expresión de los genes asociados. [11] La metilación del ADN conduce al silenciamiento génico, ya que evita la unión del factor de transcripción. EWS-FLI1 reduce la metilación del ADN (que ocurre principalmente en áreas correspondientes a potenciadores de la transcripción), lo que conduce a una mayor expresión génica. [11] La proteína de fusión EWS-FLI1 inhibe ciertos microARN de las células (como miRNA-145). MiRNA-145 normalmente activa complejos de silenciamiento inducido por ARN (RISC) para inhibir o degradar el ARNm que está involucrado en la pluripotencia celular. [11] Por lo tanto, la inhibición del microARN miRNA-145 por ESW-FLI1 conduce a un aumento de la pluripotencia, una disminución de la diferenciación de las células y un aumento de la oncogénesis. [11]
Un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de 2012 identificó tres loci de susceptibilidad ubicados en los cromosomas 1, 10 y 15. [16] Un estudio continuativo de 2015 descubrió que el gen de susceptibilidad al sarcoma de Ewing EGR2 , que se encuentra dentro del locus de susceptibilidad del cromosoma 10, está regulado por el oncogén de fusión EWSR1-FLI1 a través de un microsatélite GGAA. [17] [18] Un GWAS de 2018 (Machiela, et al, 2018) [5] reafirmó los loci de susceptibilidad en los cromosomas 1, 10 y 15 y agregó 3 loci adicionales en los cromosomas 6 y 20; totalizando 1p36.22, 6p25.1, 10q21.3, 15q15.1, 20p11.22 y 20p11.23. El último locus está cerca de NKX2-2, un gen altamente sobreexpresado en el sarcoma de Ewing. [5]
EWS/FLI funciona como regulador maestro. [19] Otras translocaciones se producen en t(21;22) [20] y t(7;22). [21] Las células del sarcoma de Ewing son positivas para CD99 y MIC2 , [14] y negativas para CD45 . [22]
El diagnóstico definitivo se basa en hallazgos histomorfológicos , inmunohistoquímica y patología molecular .
El sarcoma de Ewing es un tumor de células pequeñas, redondas y azules que típicamente tiene un citoplasma claro en la tinción H&E , debido al glucógeno . La presencia del glucógeno se puede demostrar con tinción PAS positiva y tinción PAS diastasa negativa . La inmunotinción característica es CD99 , que marca difusamente la membrana celular . Sin embargo, como CD99 no es específico para el sarcoma de Ewing, se pueden emplear varios marcadores inmunohistoquímicos auxiliares para apoyar el diagnóstico histológico. [23] Los hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos se corroboran con una translocación cromosómica asociada , de las cuales ocurren varias. La translocación más común, presente en aproximadamente el 90% de los casos de sarcoma de Ewing, es t(11;22)(q24;q12), [24] [25] que genera un factor de transcripción aberrante a través de la fusión del gen EWSR1 con el gen FLI1 . [26]
El diagnóstico diferencial patológico es la agrupación de tumores de células pequeñas, redondas y azules, que incluye el linfoma , el rabdomiosarcoma alveolar y el tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas , entre otros. [ cita requerida ]
En las radiografías convencionales , los hallazgos típicos del sarcoma de Ewing consisten en múltiples lesiones óseas líticas confluentes que tienen un patrón "comido por la polilla" debido a la destrucción permeativa del hueso. [11] También habrá un periostio desplazado a medida que la nueva capa subperióstica de hueso comienza a crecer sobre el tumor. Este periostio elevado o desplazado es consistente con el hallazgo radiográfico clásico del triángulo de Codman . [11] La reacción proliferativa del hueso también puede crear laminaciones delicadas que constituyen las capas periósticas y dan la apariencia radiográfica de una cáscara de cebolla. [11] Las radiografías simples agregan información valiosa en la evaluación o detección inicial. La amplia zona de transición (p. ej., permeativa) es la característica de radiografía simple más útil en la diferenciación de lesiones líticas benignas versus agresivas o malignas.
La resonancia magnética (RM) debe utilizarse de forma rutinaria en el diagnóstico de tumores malignos. Permite mostrar la extensión completa de los huesos y los tejidos blandos y relacionar el tumor con otras estructuras anatómicas cercanas (por ejemplo, vasos). El contraste con gadolinio no es necesario, ya que no proporciona información adicional respecto de los estudios sin contraste, aunque algunos investigadores actuales sostienen que la RM dinámica con contraste puede ayudar a determinar la cantidad de necrosis dentro del tumor, lo que ayuda a determinar la respuesta al tratamiento antes de la cirugía. [27]
La tomografía axial computarizada (TC) también se puede utilizar para definir la extensión extraósea del tumor, especialmente en el cráneo, la columna vertebral, las costillas y la pelvis. Tanto la TC como la RMN se pueden utilizar para seguir la respuesta a la radiación y/o quimioterapia . La gammagrafía ósea también se puede utilizar para seguir la respuesta del tumor a la terapia. [28]
En el grupo de tumores malignos de células pequeñas y redondas que incluye el sarcoma de Ewing, el linfoma óseo y el osteosarcoma de células pequeñas, la corteza puede parecer casi normal en la radiografía, mientras que el crecimiento permeativo ocurre a lo largo de los canales de Havers. Estos tumores pueden estar acompañados por una gran masa de tejido blando mientras que casi no se observa destrucción ósea. Las radiografías con frecuencia no muestran signos de destrucción cortical.
Radiográficamente, el sarcoma de Ewing se presenta como radiolucidez destructiva "apolillada" de la médula y erosión de la corteza con expansión. [29]
Otras entidades con presentaciones clínicas similares incluyen osteomielitis , osteosarcoma (especialmente osteosarcoma telangiectásico) y granuloma eosinofílico . Neoplasias de tejidos blandos como el sarcoma pleomórfico indiferenciado (histiocitoma fibroso maligno) que erosiona el hueso adyacente también pueden tener una apariencia similar. Evidencia acumulada sugiere que los sarcomas EWSR1-NFATc2 positivos, que anteriormente se consideraban posiblemente pertenecientes a la familia de tumores de Ewing, difieren del sarcoma de Ewing en su genética, transcriptomas y perfiles epigenéticos y epidemiológicos, lo que indica que podrían representar una entidad tumoral distinta. [30] [31] [32] [33]
Casi todas las personas reciben quimioterapia con múltiples fármacos (con mayor frecuencia vincristina , doxorrubicina , ciclofosfamida , ifosfamida y etopósido ), [34] así como control local de la enfermedad con cirugía y/o radiación. [35] Es necesario un enfoque agresivo porque casi todas las personas con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico en realidad tienen enfermedad metastásica asintomática. [ cita requerida ]
La resección quirúrgica puede implicar la preservación o amputación de la extremidad . Se puede realizar una escisión completa en el momento de la biopsia si se confirma la malignidad en el momento de su examen. [ cita requerida ] La duración del tratamiento varía según la ubicación y el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La quimioterapia radical puede ser tan corta como seis tratamientos en ciclos de tres semanas, pero la mayoría de las personas se someten a quimioterapia durante 6 a 12 meses y radioterapia durante 5 a 8 semanas. [ cita requerida ] La radioterapia se ha utilizado para la enfermedad localizada. El tumor tiene una propiedad única de ser altamente sensible a la radiación, a veces reconocida por la frase "derretirse como la nieve", pero el principal inconveniente es que recurre dramáticamente después de algún tiempo. [ cita requerida ]
Se han propuesto oligodesoxinucleótidos antisentido como posible tratamiento al regular negativamente la expresión de la proteína de fusión oncogénica asociada con el desarrollo del sarcoma de Ewing resultante de la translocación del gen EWS-ETS. [36] [37] Además, se ha informado que el derivado retinoide sintético fenretinida (4-hidroxi(fenil)retinamida) induce altos niveles de muerte celular en líneas celulares de sarcoma de Ewing in vitro y retrasa el crecimiento de xenoinjertos en modelos de ratón in vivo . [38] [39]
En la mayoría de los cánceres pediátricos, incluido el sarcoma, la radiación con haz de protones (también conocida como terapia de protones ) administra una dosis igualmente efectiva al tumor con menos daño al tejido normal circundante en comparación con la radiación de fotones. [40]
La estadificación intenta distinguir a las personas con enfermedad localizada de aquellas con enfermedad metastásica. [41] Las áreas más comunes de metástasis son los pulmones, los huesos y la médula ósea, mientras que las áreas menos comunes de metástasis son los ganglios linfáticos, el hígado y el cerebro. [11] La presencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico más importante en el sarcoma de Ewing, con una tasa de supervivencia a 5 años de solo el 30 % cuando hay metástasis en el momento del diagnóstico, en comparación con una tasa de supervivencia a 5 años del 70 % sin metástasis presente. [11] Otro factor pronóstico importante es la ubicación del tumor primario; los tumores proximales (ubicados en la pelvis y el sacro) son peores indicadores de pronóstico en comparación con los tumores más distales. [11] Otros factores asociados con un mal pronóstico incluyen una neoplasia primaria grande, una edad avanzada en el momento del diagnóstico (mayor de 18 años) y niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH). [11]
La supervivencia a los cinco años de la enfermedad localizada es superior al 70 % después de la terapia. [42] Antes del uso de la quimioterapia con múltiples fármacos, la supervivencia a largo plazo era inferior al 10 %. El desarrollo de la terapia multidisciplinaria con quimioterapia, irradiación y cirugía ha aumentado las tasas actuales de supervivencia a largo plazo en la mayoría de los centros clínicos a más del 50 %. [43] Sin embargo, algunas fuentes afirman que es del 25 al 30 %. [44]
Una investigación retrospectiva mostró que dos receptores de quimiocinas, CXCR4 y CXCR7, pueden utilizarse como factores de pronóstico molecular. Las personas que expresan niveles bajos de ambos receptores de quimiocinas tienen las mayores probabilidades de supervivencia a largo plazo, con una supervivencia >90 % a los cinco años posteriores al diagnóstico frente a una supervivencia <30 % a los cinco años para los pacientes con niveles muy altos de expresión de ambos receptores. [45] Un estudio reciente también sugirió un papel para SOX2 como biomarcador pronóstico independiente que puede utilizarse para identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída tumoral. [46]
Los sarcomas de Ewing representan el 16% de los sarcomas óseos primarios. [14] En los Estados Unidos, son más comunes en la segunda década de la vida, [14] con una tasa de 0,3 casos por millón en niños menores de 3 años y de hasta 4,6 casos por millón en adolescentes de 15 a 19 años. Casi el 80% de los pacientes tienen menos de 20 años. [47] Es poco común en pacientes menores de 5 años y mayores de 30 años. [47]
A nivel internacional, la tasa de incidencia anual promedia menos de 2 casos por millón de niños. [48] En el Reino Unido, se diagnostica un promedio de seis niños por año; principalmente varones en etapas tempranas de la pubertad. Dado que la incidencia se presenta principalmente en niños mayores y adolescentes, una teoría causal es la pubertad , es decir, sus rápidos períodos de crecimiento hacen que el tejido óseo sea más susceptible al cáncer durante los años de desarrollo. [49]
A un grupo de tres adolescentes no relacionados de Wake Forest, Carolina del Norte, se les ha diagnosticado sarcoma de Ewing. Los tres niños fueron diagnosticados en 2011 y todos asistieron juntos a la misma aula temporal mientras se realizaban renovaciones en la escuela. A un cuarto adolescente que vive cerca se le diagnosticó en 2009. Las probabilidades de esta agrupación se consideran significativas. [50] El sarcoma de Ewing se presenta entre 10 y 20 veces más comúnmente en personas de ascendencia europea en comparación con las personas de ascendencia africana. [51] [11]
El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer de hueso más común en niños y adolescentes, con mal pronóstico y resultados en aproximadamente el 70 % de los diagnósticos iniciales y entre el 10 y el 15 % de las recaídas. [52]