stringtranslate.com

Vemurafenib

Vemurafenib ( DCI ), vendido bajo la marca Zelboraf , es un medicamento utilizado para el tratamiento del melanoma en etapa avanzada . [2] Es un inhibidor de la enzima B-Raf y fue desarrollado por Plexxikon . [2]

Mecanismo de acción

Vemurafenib provoca muerte celular programada en líneas celulares de melanoma . [3] Vemurafenib interrumpe el paso B-Raf/MEK en la vía B-Raf/MEK/ERK − si B-Raf tiene la mutación común V600E.

El vemurafenib sólo funciona en pacientes con melanoma cuyo cáncer tiene una mutación BRAF V600E (es decir, en la posición del aminoácido número 600 en la proteína B-Raf, la valina normal es reemplazada por ácido glutámico ). [4] Alrededor del 60% de los melanomas tienen esta mutación. También tiene eficacia contra la mutación BRAF V600K, más rara. Las células de melanoma sin estas mutaciones no son inhibidas por el vemurafenib; el fármaco paradójicamente estimula el BRAF normal y puede promover el crecimiento del tumor en tales casos. [5] [6]

Resistencia

Se han descubierto tres mecanismos de resistencia al vemurafenib (que cubren el 40% de los casos):

Efectos secundarios

Con la dosis máxima tolerada (MTD) de 960 mg dos veces al día, el 31% de los pacientes presentan lesiones cutáneas que pueden requerir extirpación quirúrgica. [2] El ensayo BRIM-2 investigó a 132 pacientes; los eventos adversos más comunes fueron artralgia en el 58% de los pacientes, erupción cutánea en el 52% y fotosensibilidad en el 52%. Para controlar mejor los efectos secundarios, fue necesario algún tipo de modificación de la dosis en el 45% de los pacientes. La dosis diaria media fue de 1750 mg, el 91% de la MTD. [10]

Historia

En un estudio clínico de fase I , el vemurafenib (conocido entonces como PLX4032) fue capaz de reducir la cantidad de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de 16 pacientes con melanoma avanzado. El grupo tratado tuvo un tiempo de supervivencia medio mayor de 6 meses en comparación con el grupo de control. [11] [12] [13] [14]

En un segundo estudio de fase I, en pacientes con una mutación V600E en B-Raf, aproximadamente el 80 % mostró una regresión parcial o completa. La regresión duró de 2 a 18 meses. [15]

A principios de 2010 se estaban llevando a cabo un ensayo de fase I [16] para tumores sólidos (incluido el cáncer colorrectal ) y un estudio de fase II (para el melanoma metastásico). [17]

Un ensayo de fase III (frente a dacarbazina ) en pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente mostró mejores tasas de supervivencia general y libre de progresión. [18]

En junio de 2011 se informaron resultados positivos del estudio de fase III del melanoma con mutación BRAF en el gen BRIM3. [19] El ensayo BRIM3 informó buenos resultados actualizados en 2012. [20]

Se planean más ensayos, incluido un ensayo de vemurafenib coadministrado con GDC-0973 ( cobimetinib ), un inhibidor de MEK . [19] Después de buenos resultados en 2014, la combinación se presentó a la Agencia Médica Europea y a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para su aprobación para su comercialización. [21]

En enero de 2015, los resultados del ensayo compararon vemurafenib con la combinación de dabrafenib y trametinib para el melanoma metastásico. [22]

Sociedad y cultura

Estatus legal

Vemurafenib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del melanoma en etapa avanzada en agosto de 2011, [23] convirtiéndose en el primer fármaco diseñado utilizando el descubrimiento de líderes basado en fragmentos en obtener la aprobación regulatoria. [24]

El uso de vemurafenib fue aprobado en Canadá en febrero de 2012. [25]

En febrero de 2012, la Comisión Europea aprobó vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de adultos con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E positiva , la forma más agresiva de cáncer de piel. [26]

En noviembre de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el vemurafenib para el tratamiento de personas con enfermedad de Erdheim-Chester (ECD), un tipo raro de neoplasia histiocítica. [27] [28]

Investigación

Un ensayo que combinaba vemurafenib e ipilimumab se interrumpió en abril de 2013 debido a signos de toxicidad hepática . [29]

Tratamiento de la leucemia de células pilosas

En 2012, una subvención de la Hairy cell leukemia Foundation respaldó el descubrimiento de la mutación BRAF en la leucemia de células pilosas clásica. Este descubrimiento trazó un nuevo camino a seguir para muchos pacientes. Mejoró el diagnóstico y abrió la puerta al uso de terapias adicionales para el manejo de la leucemia de células pilosas. [30] En un ensayo clínico de fase II, Memorial Sloan Kettering está probando Vemurafenib, más Obinutuzumab, en pacientes con leucemia de células pilosas clásica no tratada previamente. [31] Un tratamiento de estudio clínico independiente con solo Vemurafenib (o monoterapia) demostró altas tasas de respuesta en la leucemia de células pilosas (HCL) recidivante/refractaria (R/R), logrando una tasa de respuesta general del 86%, incluida una respuesta completa (CR) del 33% y una respuesta parcial del 53%. Sin embargo, después de un seguimiento medio de 40 meses, 21 de 31 pacientes que respondieron (68%) experimentaron una recaída con una supervivencia libre de recaída (SLR) media de 19 meses (rango, 12,5-53,9 meses). [32]

Referencias

  1. ^ ab "Información sobre el producto australiano: Zelboraf® (vemurafenib)". Roche Products Pty Limited . 25 de marzo de 2020.
  2. ^ abcd PDB : 3OG7 ​; Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, et al. (septiembre de 2010). "La eficacia clínica de un inhibidor de RAF necesita un bloqueo amplio del objetivo en el melanoma con mutación BRAF". Nature . 467 (7315): 596–599. Bibcode :2010Natur.467..596B. doi :10.1038/nature09454. PMC 2948082 . PMID  20823850. 
  3. ^ Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (mayo de 2008). "El silenciamiento de BRAF por ARN de horquilla corta o el bloqueo químico por PLX4032 conduce a diferentes respuestas en células de melanoma y carcinoma tiroideo". Investigación molecular sobre el cáncer . 6 (5): 751–759. doi :10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. PMID  18458053. S2CID  16031942.
  4. ^ Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, et al. (mayo de 2015). "Melanoma metastásico: una revisión de las opciones de tratamiento actuales y futuras". Acta Dermato-Venereologica . 95 (5): 516–524. doi : 10.2340/00015555-2035 . PMID  25520039.
  5. ^ Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, et al. (marzo de 2010). "Los inhibidores de RAF preparan al RAF de tipo salvaje para activar la vía MAPK y mejorar el crecimiento". Nature . 464 (7287): 431–435. Bibcode :2010Natur.464..431H. doi : 10.1038/nature08833 . PMID  20130576.
  6. ^ Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, et al. (abril de 2010). "PLX4032, un inhibidor selectivo de la quinasa BRAF(V600E), activa la vía ERK y mejora la migración celular y la proliferación de células de melanoma BRAF". Pigment Cell & Melanoma Research . 23 (2): 190–200. doi :10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. PMC 2848976 . PMID  20149136. 
  7. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, et al. (diciembre de 2010). "Los melanomas adquieren resistencia a la inhibición de B-RAF(V600E) por la sobreexpresión de RTK o N-RAS". Nature . 468 (7326): 973–977. Bibcode :2010Natur.468..973N. doi :10.1038/nature09626. PMC 3143360 . PMID  21107323. 
    • "Investigadores descubren mecanismos de resistencia a fármacos en el melanoma BRAF". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología . 25 de noviembre de 2010.
  8. ^ Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. (julio de 2012). "El microambiente tumoral genera resistencia innata a los inhibidores de RAF a través de la secreción de HGF". Nature . 487 (7408): 500–504. Bibcode :2012Natur.487..500S. doi :10.1038/nature11183. PMC 3711467 . PMID  22763439. 
  9. ^ Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, Penuel E, Burton L, Chan E, et al. (julio de 2012). "Potencial generalizado de resistencia impulsada por factores de crecimiento a los inhibidores de la quinasa anticancerígena". Nature . 487 (7408): 505–509. Bibcode :2012Natur.487..505W. doi :10.1038/nature11249. PMC 3724525 . PMID  22763448. 
  10. ^ "BRIM-2 confirma los beneficios que se obtienen con vemurafenib en el melanoma". Oncology & Biotech News . 5 (7). Julio de 2011.
  11. ^ "Una esperanza para el tratamiento del melanoma avanzado". BBC News. 2009-06-02 . Consultado el 2009-06-07 .
  12. ^ Harmon A (21 de febrero de 2010). "Una montaña rusa en busca de una cura". The New York Times .
  13. ^ Garber K (diciembre de 2009). "Investigación sobre el cáncer. Un fármaco contra el melanoma justifica un enfoque dirigido". Science . 326 (5960): 1619. Bibcode :2009Sci...326.1619G. doi :10.1126/science.326.5960.1619. PMID  20019269.
  14. ^ Flaherty K. "Estudio de fase I de PLX4032: prueba de concepto para la mutación BRAF V600E como objetivo terapéutico en el cáncer humano". Resumen de la reunión anual de la ASCO de 2009, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000) . Archivado desde el original el 27 de enero de 2013. Consultado el 10 de septiembre de 2010 .
  15. ^ Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. (agosto de 2010). "Inhibición de BRAF activado y mutado en melanoma metastásico". The New England Journal of Medicine . 363 (9): 809–819. doi :10.1056/NEJMoa1002011. PMC 3724529 . PMID  20818844. 
    • Lowe D (9 de septiembre de 2010). "PLX4032: Las buenas y las malas noticias". En proceso. Corante . Archivado desde el original el 11 de septiembre de 2010.
  16. ^ Número de ensayo clínico NCT00405587 para "Estudio de seguridad de PLX4032 en pacientes con tumores sólidos" en ClinicalTrials.gov
  17. ^ Número de ensayo clínico NCT00949702 para "Un estudio de RO5185426 en pacientes con melanoma metastásico tratados previamente" en ClinicalTrials.gov
  18. ^ "Plexxikon anuncia que el primer paciente recibió la dosis de PLX4032 (RG7204) en un ensayo de fase 3 para el melanoma metastásico" (nota de prensa). Plexxikon. 2010-01-08. Archivado desde el original el 2020-12-01 . Consultado el 2011-02-03 .
  19. ^ ab "Plexxikon y Roche informan de datos positivos del estudio de fase III sobre la mutación BRAF en melanoma". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología . Mary Ann Liebert Publishers. 6 de junio de 2011.
  20. ^ "Vemurafenib mejora la supervivencia global en pacientes con melanoma metastásico". Archivado desde el original el 11 de enero de 2022. Consultado el 17 de diciembre de 2012 .
  21. ^ "Cobimetinib en exelixis.com". Archivado desde el original el 4 de febrero de 2015. Consultado el 4 de febrero de 2015 .
  22. ^ "La combinación de inhibidores de MEK/BRAF reduce en un tercio la mortalidad en el melanoma". 2015.
  23. ^ "La FDA aprueba Zelboraf (Vemurafenib) y un fármaco complementario para el melanoma metastásico con mutación BRAF positiva, una forma mortal de cáncer de piel" (Comunicado de prensa). Genentech . Consultado el 17 de agosto de 2011 .
  24. ^ Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (noviembre de 2012). "Vemurafenib: el primer fármaco aprobado para el cáncer con mutación BRAF". Nature Reviews. Drug Discovery . 11 (11): 873–886. doi :10.1038/nrd3847. PMID  23060265. S2CID  9337155.
  25. ^ "Notificación de decisión para ZELBORAF". Health Canada . 11 de marzo de 2012. Archivado desde el original el 2 de mayo de 2012. Consultado el 21 de abril de 2012 .
  26. ^ Hofland P (20 de febrero de 2012). "La primera medicina personalizada contra el cáncer permite que los pacientes con una forma mortal de melanoma metastásico vivan significativamente más tiempo". Onco'Zine . La red internacional contra el cáncer. Archivado desde el original el 11 de abril de 2012 . Consultado el 18 de febrero de 2013 .
  27. ^ "La FDA aprueba el primer tratamiento para ciertos pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester, un cáncer de sangre poco común". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa) . Consultado el 20 de mayo de 2018 .
  28. ^ Diamond EL, Subbiah V, Lockhart AC, Blay JY, Puzanov I, Chau I, et al. (marzo de 2018). "Vemurafenib para la enfermedad de Erdheim-Chester con mutación BRAF V600 y la histiocitosis de células de Langerhans: análisis de datos del estudio VE-BASKET, de fase 2, abierto e independiente de la histología". JAMA Oncology . 4 (3): 384–388. doi :10.1001/jamaoncol.2017.5029. PMC 5844839 . PMID  29188284. 
  29. ^ "Acercarse a lo personal". The Economist . 4 de enero de 2014. ISSN  0013-0613 . Consultado el 15 de abril de 2016 .
  30. ^ "Leucemia de células pilosas: ¿Celebramos el progreso?". Blog de HCLF . 29 de julio de 2022. Consultado el 25 de julio de 2022 .
  31. ^ Número de ensayo clínico NCT03410875 para "Leucemia de células pilosas con vemurafebib" en ClinicalTrials.gov
  32. ^ Handa S, Lee JO, Derkach A, Stone RM, Saven A, Altman JK, et al. (diciembre de 2022). "Resultados a largo plazo en pacientes con leucemia de células pilosas recidivante o refractaria tratados con monoterapia con vemurafenib". Blood . 140 (25): 2663–2671. doi :10.1182/blood.2022016183. PMC 9935554 . PMID  35930750. 

Lectura adicional