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Vía de señalización del hipopótamo

MST1 , el homólogo humano de la proteína Hippo, es parte de la vía de señalización de Hippo en humanos.

La vía de señalización Hippo , también conocida como vía Salvador-Warts-Hippo ( SWH ) , es una vía de señalización que controla el tamaño de los órganos en animales a través de la regulación de la proliferación celular y la apoptosis . La vía toma su nombre de uno de sus componentes de señalización clave: la proteína quinasa Hippo (Hpo). Las mutaciones en este gen conducen a un crecimiento excesivo de los tejidos o a un fenotipo similar al del " hipopótamo " .

Una pregunta fundamental en la biología del desarrollo es cómo un órgano sabe que debe dejar de crecer después de alcanzar un tamaño determinado. El crecimiento de los órganos depende de varios procesos que ocurren a nivel celular, incluida la división celular y la muerte celular programada (o apoptosis). La vía de señalización Hippo está involucrada en restringir la proliferación celular y promover la apoptosis. Como muchos cánceres se caracterizan por una división celular descontrolada, esta vía de señalización ha adquirido cada vez mayor importancia en el estudio del cáncer humano . [1] La vía Hippo también tiene un papel fundamental en la autorrenovación y expansión de células madre y células progenitoras específicas de tejidos. [2]

La vía de señalización de Hippo parece estar muy conservada . Si bien la mayoría de los componentes de la vía de Hippo se identificaron en la mosca de la fruta ( Drosophila melanogaster ) mediante pruebas genéticas en mosaico , posteriormente se encontraron ortólogos de estos componentes (genes que están relacionados a través de eventos de especiación y, por lo tanto, tienden a conservar la misma función en diferentes especies ) en mamíferos . Por lo tanto, la delineación de la vía en Drosophila ha ayudado a identificar muchos genes que funcionan como oncogenes o supresores de tumores en mamíferos.

Mecanismo

La vía Hippo consiste en una cascada de quinasas centrales en la que Hpo fosforila (Drosophila) la proteína quinasa Warts (Wts). [3] [4] Hpo (MST1/2 en mamíferos) es un miembro de la familia Ste-20 de proteínas quinasas. Este grupo altamente conservado de serina/treonina quinasas regula varios procesos celulares, incluyendo la proliferación celular, la apoptosis y varias respuestas al estrés. [5] Una vez fosforilada, Wts ( LATS1 /2 en mamíferos) se activa. Misshapen (Msn, MAP4K4/6/7 en mamíferos) y Happyhour (Hppy, MAP4K1/2/3/5 en mamíferos) actúan en paralelo a Hpo para activar Wts. [6] [7] [8] Wts es una quinasa nuclear relacionada con DBF-2. Estas quinasas son reguladores conocidos de la progresión, el crecimiento y el desarrollo del ciclo celular. [9] Se conocen dos proteínas que facilitan la activación de Wts: Salvador (Sav) y Mob como supresor tumoral (Mats). Sav ( SAV1 en mamíferos) es una proteína que contiene el dominio WW , lo que significa que esta proteína contiene una secuencia de aminoácidos en la que un triptófano y una prolina invariante están altamente conservados. [10] Hpo puede unirse a Sav y fosforilarla, que puede funcionar como una proteína de andamiaje porque esta interacción Hpo-Sav promueve la fosforilación de Wts. [11] Hpo también puede fosforilar y activar Mats (MOBKL1A/B en mamíferos), lo que permite que Mats se asocie con la actividad quinasa de Wts y la fortalezca. [12]

Los Wts activados pueden entonces fosforilar e inactivar el coactivador transcripcional Yorkie (Yki). Yki es incapaz de unirse al ADN por sí mismo. En su estado activo, Yki se une al factor de transcripción Scalloped (Sd), y el complejo Yki-Sd se localiza en el núcleo. Esto permite la expresión de varios genes que promueven el crecimiento de los órganos, como la ciclina E , que promueve la progresión del ciclo celular, y diap1 ( proteína inhibidora de la apoptosis de Drosophila -1), que, como su nombre sugiere, previene la apoptosis. [13] Yki también activa la expresión del microARN bantam , un regulador positivo del crecimiento que afecta específicamente al número de células. [14] [15] Por lo tanto, la inactivación de Yki por Wts inhibe el crecimiento a través de la represión transcripcional de estos reguladores pro-crecimiento. Al fosforilar Yki en la serina 168, Wts promueve la asociación de Yki con las proteínas 14-3-3 , que ayudan a anclar Yki en el citoplasma y previenen su transporte al núcleo. En los mamíferos, los dos ortólogos de Yki son la proteína asociada a Yes (YAP) y el coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ ( WWTR1, también conocido como TAZ ). [16] Cuando se activan, YAP y TAZ pueden unirse a varios factores de transcripción, incluidos p73 , Runx2 y varios TEAD. [17] YAP regula la expresión de Hoxa1 y Hoxc13 en células epiteliales de ratón y humano in vivo e in vitro. [18]

Los reguladores ascendentes de la cascada central de la quinasa Hpo/Wts incluyen la proteína transmembrana Fat y varias proteínas asociadas a la membrana. Como cadherina atípica , Fat (FAT1-4 en mamíferos) puede funcionar como receptor, aunque no se ha identificado positivamente un ligando extracelular. Se sabe que la proteína de superficie celular anclada a GPI glipicano-3 (GPC3) interactúa con Fat1 en el cáncer de hígado humano. [19] También se ha demostrado que GPC3 modula la señalización de Yap en el cáncer de hígado. [20] Si bien se sabe que Fat se une a otra cadherina atípica, Dachsous (Ds), durante la formación de patrones tisulares, [21] no está claro qué papel tiene Ds en la regulación del crecimiento tisular. Sin embargo, Fat se reconoce como un regulador ascendente de la vía Hpo. Fat activa Hpo a través de la proteína apical Expanded (Ex; FRMD6/Willin en mamíferos). Ex interactúa con otras dos proteínas localizadas apicalmente, Kibra ( KIBRA en mamíferos) y Merlin (Mer; NF2 en mamíferos), para formar el complejo Kibra-Ex-Mer (KEM). Tanto Ex como Mer son proteínas que contienen el dominio FERM , mientras que Kibra, como Sav, es una proteína que contiene el dominio WW. [22] El complejo KEM interactúa físicamente con la cascada de quinasas Hpo, localizando así la cascada de quinasas centrales en la membrana plasmática para su activación. [23] Fat también puede regular Wts independientemente de Ex/Hpo, a través de la inhibición de la miosina no convencional Dachs. Normalmente, Dachs puede unirse a Wts y promover su degradación. [24]

En el cáncer

En la mosca de la fruta, la vía de señalización de Hippo implica una cascada de quinasas que involucra a las proteínas quinasas Salvador (Sav), Warts (Wts) e Hippo (Hpo) . [25] Muchos de los genes involucrados en la vía de señalización de Hippo son reconocidos como supresores de tumores , mientras que Yki/YAP/TAZ se identifica como un oncogén . YAP/TAZ puede reprogramar células cancerosas en células madre cancerosas . [26] Se ha descubierto que YAP está elevado en algunos cánceres humanos, incluido el cáncer de mama , el cáncer colorrectal y el cáncer de hígado . [27] [28] [29] Esto puede explicarse por el papel recientemente definido de YAP en la superación de la inhibición de contacto , una propiedad fundamental de control del crecimiento de las células normales in vitro e in vivo , en la que la proliferación se detiene después de que las células alcanzan la confluencia [30] (en cultivo) u ocupan el máximo espacio disponible dentro del cuerpo y se tocan entre sí. Esta propiedad generalmente se pierde en las células cancerosas, lo que les permite proliferar de manera descontrolada. [31] De hecho, la sobreexpresión de YAP antagoniza la inhibición del contacto. [32]

Muchos de los componentes de la vía reconocidos como genes supresores de tumores están mutados en los cánceres humanos. Por ejemplo, se han encontrado mutaciones en Fat4 en el cáncer de mama, [33] mientras que NF2 está mutado en schwannomas familiares y esporádicos . [34] Además, varias líneas celulares de cáncer humano invocan mutaciones de las proteínas SAV1 y MOBK1B. [35] [36] Sin embargo, una investigación reciente de Marc Kirschner y Taran Gujral ha demostrado que los componentes de la vía Hippo pueden desempeñar un papel más matizado en el cáncer de lo que se pensaba anteriormente. La inactivación de la vía Hippo mejoró el efecto de 15 medicamentos oncológicos aprobados por la FDA al promover la quimiorretención. [37] En otro estudio, se encontró que las quinasas de la vía Hippo LATS1/2 suprimían la inmunidad contra el cáncer en ratones. [38] Sin embargo, no todos los estudios respaldan un papel de la señalización de Hippo en la promoción de la carcinogénesis. En el carcinoma hepatocelular , por ejemplo, se sugería que las mutaciones de AXIN1 provocarían la activación de la vía de señalización de Hippo, fomentando el desarrollo del cáncer, pero un estudio reciente demostró que tal efecto no puede detectarse. [39] Por lo tanto, el papel exacto de la señalización de Hippo en el proceso del cáncer espera una mayor elucidación.

Como objetivo farmacológico

Dos empresas emergentes de oncología respaldadas por capital de riesgo, Vivace Therapeutics y la subsidiaria de General Biotechnologies Nivien Therapeutics, están desarrollando activamente inhibidores de quinasas dirigidos a la vía Hippo. [40]

Regulación del tamaño de los órganos humanos

El corazón es el primer órgano que se forma durante el desarrollo de los mamíferos. Un corazón de tamaño adecuado y funcional es vital durante toda la vida. La pérdida de cardiomiocitos debido a lesiones o enfermedades conduce a insuficiencia cardíaca, que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad humanas. Desafortunadamente, el potencial regenerativo del corazón adulto es limitado. La vía Hippo es una cascada de señalización identificada recientemente que desempeña un papel conservado evolutivamente en el control del tamaño de los órganos al inhibir la proliferación celular, promover la apoptosis, regular los destinos de las células madre/progenitoras y, en algunas circunstancias, limitar el tamaño celular. Las investigaciones indican un papel clave de esta vía en la regulación de la proliferación de cardiomiocitos y el tamaño del corazón. La inactivación de la vía Hippo o la activación de su efector descendente, el coactivador de transcripción de proteína asociada a Yes, mejora la regeneración cardíaca. Se sabe que varias señales ascendentes conocidas de la vía Hippo, como el estrés mecánico, la señalización del receptor acoplado a proteína G y el estrés oxidativo, desempeñan un papel crítico en la fisiología cardíaca. Además, se ha demostrado que la proteína asociada a Yes regula el destino de los cardiomiocitos a través de múltiples mecanismos de transcripción. [41] [42] [43]

Confusión sobre el nombre del gen

Tenga en cuenta que la proteína TAZ de Hippo suele confundirse con el gen TAZ, que no está relacionado con la vía Hippo. El gen TAZ produce la proteína tafazzin. El nombre oficial del gen de la proteína TAZ de Hippo es WWTR1. Además, los nombres oficiales de MST1 y MST2 son STK4 y STK3, respectivamente. Todas las bases de datos de bioinformática utilizan los símbolos oficiales de los genes, y las fuentes comerciales de iniciadores de PCR o ARNi también utilizan los nombres oficiales de los genes.

Tabla resumen

Referencias

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Lectura adicional