La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es un trastorno genético de inmunodeficiencia grave que se caracteriza por la total incapacidad del sistema inmunitario adaptativo para montar, coordinar y mantener una respuesta inmunitaria adecuada, generalmente debido a linfocitos T y B ausentes o atípicos . En los seres humanos, la SCID se conoce coloquialmente como enfermedad del "niño burbuja" , ya que las víctimas pueden requerir un aislamiento clínico completo para prevenir una infección letal por microbios ambientales.
Varias formas de SCID ocurren en especies animales. No todas las formas de SCID tienen la misma causa; Se han implicado diferentes genes y modos de herencia en diferentes especies.
La SCID equina es una enfermedad autosómica recesiva que afecta al caballo árabe . De manera similar a la condición del "niño burbuja" en los humanos, un potro afectado nace sin sistema inmunológico y, por lo tanto, generalmente muere de una infección oportunista, generalmente dentro de los primeros cuatro a seis meses de vida. Existe una prueba de ADN que puede detectar caballos sanos que son portadores del gen que causa la SCID, por lo que las pruebas y los apareamientos cuidadosos y planificados ahora pueden eliminar la posibilidad de que algún día nazca un potro afectado. [1] [2] [3]
La SCID es una de las seis enfermedades genéticas que se sabe que afectan a los caballos de linaje árabe, y la única de las seis para la que existe una prueba de ADN para determinar si un caballo determinado es portador del alelo . [4] La única forma conocida de SCID del caballo implica una mutación en el ADN-PKcs . [5]
A diferencia de la SCID en humanos, que puede tratarse, en el caso de los caballos, hasta la fecha la afección sigue siendo una enfermedad mortal. [6] Cuando un caballo es heterocigoto para el gen, es portador, pero está perfectamente sano y no presenta ningún síntoma. Sin embargo, si dos portadores se cruzan juntos, la genética mendeliana clásica indica que hay un 50% de posibilidades de que cualquier apareamiento produzca un potro que sea portador heterocigoto del gen, y un riesgo del 25% de producir un potro afectado por la enfermedad. Si se descubre que un caballo es portador del gen, el criador puede optar por castrar a un macho o esterilizar a una hembra para que no pueda reproducirse, o puede optar por criar el portador conocido sólo con caballos que hayan sido examinados y se haya determinado que son " claro" del gen. En cualquier caso, unas prácticas de cría cuidadosas pueden evitar que se produzca un potro afectado por SCID.
Hay dos tipos conocidos de SCID en perros, una forma ligada al cromosoma X que es muy similar a la X-SCID en humanos [7] y una forma autosómica recesiva que es similar a la enfermedad en los caballos árabes y los ratones SCID. [8]
X-SCID en perros (causada por una mutación IL2RG ) se observa en Basset Hounds y Cardigan Welsh Corgis . Debido a que es una enfermedad ligada al cromosoma X, las mujeres son portadoras únicamente y la enfermedad se observa exclusivamente en los hombres. Es causada por una mutación en el gen de la cadena gamma común del receptor de citoquinas . [7] Se observan infecciones recurrentes y los animales afectados generalmente no viven más de tres o cuatro meses. Las características incluyen un timo poco desarrollado , disminución de linfocitos T e IgG , ausencia de IgA y cantidades normales de IgM . [9] Una causa común de muerte es el moquillo canino , que se desarrolla después de la vacunación con una vacuna viva modificada contra el moquillo. [10] Debido a su similitud con X-SCID en humanos, se han creado colonias de cría de perros afectados para estudiar la enfermedad y probar tratamientos, en particular el trasplante de médula ósea y la terapia génica . [11]
La forma autosómica recesiva de SCID se ha identificado en una línea de Jack Russell Terriers . Es causada por una pérdida de ADN proteína quinasa ( DNA-PKcs, también conocida como PRKDC), lo que conduce a una recombinación defectuosa de V(D)J . La recombinación V(D)J es necesaria para el reconocimiento de una amplia gama de antígenos de bacterias, virus y parásitos. Se caracteriza por linfocitos T y B no funcionales y una falta total de gammaglobulinas . [10] La muerte es secundaria a la infección. Las diferencias entre esta enfermedad y la forma encontrada en Bassets y Corgis incluyen una falta total de IgM y la presencia de la enfermedad en las hembras.
Los ratones SCID se utilizan habitualmente como organismos modelo para la investigación de la biología básica del sistema inmunológico , las estrategias de trasplante de células y los efectos de las enfermedades en los sistemas de los mamíferos. Se han utilizado ampliamente como huéspedes para trasplantes de tejidos normales y malignos . Además, son útiles para probar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en personas inmunodeprimidas.
La afección se debe a una rara mutación recesiva en el cromosoma 16 responsable de la actividad deficiente de una enzima implicada en la reparación del ADN ( Prkdc o "proteína quinasa, polipéptido catalítico activado por el ADN"). Debido a que no se produce la recombinación de V(D)J , los sistemas inmunológicos humoral y celular no logran madurar. Como resultado, los ratones SCID tienen una capacidad disminuida para producir linfocitos T o B, pueden no activar algunos componentes del sistema del complemento y no pueden combatir eficazmente las infecciones ni rechazar tumores y trasplantes. [12]
Además de la forma de mutación natural, la SCID en ratones también se puede crear mediante una eliminación selectiva de Prkdc. [12] Otras formas humanas de SCID pueden imitarse de manera similar mediante mutaciones en genes como IL2RG (creando una forma similar a la SCID ligada al cromosoma X). Al cruzar ratones SCID con estos otros ratones, se pueden crear cepas inmunocomprometidas más graves para ayudar aún más a la investigación (por ejemplo, al tener menos probabilidades de rechazar trasplantes). El grado en que los diversos componentes del sistema inmunológico están comprometidos varía según las otras mutaciones que los ratones porten junto con la mutación SCID. [13]
Además de las mutaciones naturales mencionadas anteriormente, los humanos también han diseñado organismos modelo para tener SCID.