La enfermedad mieloproliferativa transitoria ( TMD ) ocurre en un porcentaje significativo de personas que nacen con el trastorno genético congénito , síndrome de Down . Puede ocurrir en personas a las que no se les diagnostica el síndrome pero que tienen algunas células hematológicas que contienen anomalías genéticas similares a las que se encuentran en el síndrome de Down. El TMD generalmente se desarrolla en el útero , se diagnostica antes del nacimiento o dentro de los tres meses siguientes al nacimiento y posteriormente se resuelve rápida y espontáneamente. Sin embargo, durante el período prenatal y posnatal, la enfermedad puede causar daños irreparables a diversos órganos y, en ~20% de los individuos, la muerte. Además, alrededor de 10% de las personas diagnosticadas con TMD desarrollan leucemia megacarioblástica aguda en algún momento durante los cinco años posteriores a su resolución. El TMD es una afección precancerosa potencialmente mortal en los fetos [1], así como en los bebés en sus primeros meses de vida. [2]
La enfermedad mieloproliferativa transitoria implica la proliferación excesiva de megacarioblastos no malignos . Los megacarioblastos son células precursoras hematológicas que maduran hasta convertirse en megacariocitos . Los megacariocitos liberan plaquetas al torrente sanguíneo . Las plaquetas son fundamentales para la coagulación sanguínea normal . [3] Como consecuencia de esta mutación, los megcarioblastos no maduran adecuadamente, se acumulan en múltiples órganos, pueden dañar estos órganos y pueden volverse cancerosos . Las enfermedades también provocan una reducción en la maduración de los eritroblastos a glóbulos rojos circulantes y, en consecuencia, una anemia leve . [4]
La mayoría de las personas con TMD tienen evidencia clínica de daño a varios órganos, particularmente el hígado, debido a la infiltración de megacarioblastos, la acumulación de líquido en varios compartimentos tisulares, una tendencia al sangrado debido a los niveles bajos de plaquetas circulantes (es decir, trombocitopenia ), anemia debido a la reducción producción de glóbulos rojos y/u otros signos o síntomas del trastorno. [5] Sin embargo, algunas personas con enfermedad mieloproliferativa transitoria tienen un clon presumiblemente pequeño de megacarioblastos que proliferan rápidamente con mutaciones inactivadoras de GATA1, pero ningún otro signo o síntoma de la enfermedad. Esta forma de TMD se denomina mielopoyesis anormal transitoria silenciosa (es decir, TAM silenciosa). La TAM silenciosa tiene importancia clínica porque, al igual que la TMD sintomática, puede progresar a una leucemia megacarioblástica aguda. Esta progresión ocurre en ~10% de los casos de TMD en algún momento durante los 4 a 5 años siguientes al nacimiento y se debe a la adquisición por parte de clones de megacarioblastos de rápida proliferación de mutaciones oncogénicas en otros genes. [2]
Los regímenes quimioterapéuticos se utilizan para tratar a personas con TMD, pero solo a aquellas que tienen complicaciones de la enfermedad que ponen en peligro su vida. No se sabe si estos regímenes tienen un impacto en el desarrollo de la leucemia megacarioblástica aguda. Actualmente, se recomienda que las personas con TMD sean seguidas médicamente para detectar signos, síntomas o evidencia de laboratorio de su progresión a esta enfermedad maligna con la idea de que su tratamiento temprano puede ser de beneficio clínico. [2]
Se desarrolla enfermedad mieloproliferativa transitoria y puede ser motivo de preocupación en los fetos. Las características de una revisión de 39 casos fetales informados incluyen: producción reducida de plaquetas, a menudo acompañada de niveles significativamente reducidos de plaquetas circulantes; reducción de la producción de glóbulos rojos, a veces acompañada de anemia leve; niveles elevados de megacarioblastos y glóbulos blancos circulantes ; hígado muy agrandado y disfunción hepática debido a una acumulación excesiva de células precursoras de plaquetas; bazo agrandado que se presume se debe principalmente a la hipertensión portal que acompaña a la enfermedad hepática y la hematopoyesis extramedular posiblemente contribuya al agrandamiento; acumulación de exceso de líquido en compartimentos corporales como los espacios pericárdico , pleural y abdominal ; hidrops fetalis , es decir, la acumulación excesiva de líquido en dos o más compartimentos corporales; cardiomegalia y otras anomalías cardíacas resultantes de defectos del tabique auricular , pequeños defectos del tabique ventricular y/o, posiblemente, acumulación de megacariocitos y fibrosis cardíaca secundaria. [1] La hidropesía fetal , cuando se acompaña de disfunción hepática, es una combinación de pronóstico particularmente desfavorable en el TMD. [6]
Las características clínicas en una revisión de 3 estudios que informaron sobre un total de 329 casos de TMD sintomático incluyen: parto prematuro (33-47%); hígado agrandado (55-62%); evidencia de disfunción hepática (13-63%); bazo agrandado (36-44%); enfermedades cardíacas (47-71%); anomalías gastrointestinales (1-25%); y acumulaciones de líquido en pulmón, corazón y/o abdomen (16-21%). En otros estudios; El 5% de los casos se asoció con una erupción vesiculopapular ; Del 3 al 6% de los casos se asociaron con insuficiencia renal o insuficiencia presuntamente debida principalmente a complicaciones de disfunción cardíaca y/o hepática; casos raros de disfunción pulmonar debido principalmente a su compresión por un hígado agrandado masivamente y/o acumulaciones de líquido en el espacio pleural; [2] y casos raros de infiltración megacarioblástica asintomática y fibrosis secundaria en el páncreas. [5] Otros informes encuentran niveles reducidos de plaquetas circulantes en el 50% de los casos, coagulación sanguínea anormal en el 10-25% de los casos, anemia en el 5-10% y niveles elevados de glóbulos blancos circulantes en el 50% de los casos. La incidencia de todas estas características, excepto los niveles bajos de plaquetas en sangre, es apreciablemente mayor en los TMD que en los individuos con síndrome de Down que carecen de mutaciones inactivadoras de GATA1 . [2] También hay casos poco comunes de muerte fetal y infantil dentro de las 24 horas posteriores al parto. [1]
El TAM silencioso carece de casi todas las características clínicas del TMD, es decir, los recién nacidos con esta enfermedad no presentan signos ni síntomas que difieran de los encontrados en personas con síndrome de Down que carecen de mutaciones inactivadoras de GATA1 . Sin embargo, el TAM silencioso conlleva la amenaza de progresar a AMKL con una incidencia similar a la que ocurre en el TMD. [2]
El síndrome de Down se debe a la presencia de un cromosoma 21 adicional (es decir, trisomía 21 ) debido a una falla en el emparejamiento cromosómico normal o un desemparejamiento prematuro durante la división celular de la meiosis en óvulos o espermatozoides. En estos casos, prácticamente todas las células de las personas con síndrome de Down tienen un cromosoma 21 adicional. Sin embargo, existen otros cambios genéticos que pueden causar el síndrome de Down o hacer que un individuo sin síndrome de Down tenga susceptibilidad a padecer el síndrome. Estos cambios genéticos incluyen: a) mosaicismo genético en el que algunas células del cuerpo llevan un complemento cromosómico normal mientras que otras llevan un cromosoma 21 adicional; b) una parte del cromosoma 21 se localiza en otro cromosoma debido a una translocación robertsoniana ; c) trisomía parcial 21 en la que sólo se duplica una parte del cromosoma 21; d) un isocromosoma en el que el cromosoma 21 contiene dos brazos largos pero no cortos; y e) genes clave en el cromosoma 21 están duplicados en este u otros cromosomas. [7] Estos cambios genéticos ocurren en casos raros de personas que no tienen síndrome de Down pero que, sin embargo, desarrollan una enfermedad mieloproliferativa transitoria [8] debido a la presencia de copias adicionales de genes clave que normalmente se encuentran en los genes del cromosoma 21 causados por la translocación robertsoniana en mosaico. , trisomía parcial 21, formación de isocromosomas o duplicación. [5]
El síndrome de Down por sí solo (es decir, en ausencia de mutaciones en el gen GATA1 ) es una causa de numerosas anomalías hematológicas que son similares a las observadas en el TMD. Estas anomalías relacionadas con el síndrome de Down incluyen un mayor número de precursores de células madre de plaquetas y glóbulos rojos, alteración de la maduración de estos precursores de plaquetas y glóbulos rojos, trombocitopenia, sangrado anormal, anemia, leucocitosis y daño hepático grave. Dado que el TMD está restringido a individuos con síndrome de Down o que tienen un exceso de genes clave del cromosoma 21, se sugiere que ciertos genes del cromosoma 21 que están por triplicado y causan estos trastornos hematológicos en el síndrome de Down son esenciales para el desarrollo de mutaciones inactivadoras de GATA1 y por lo tanto TMD. Estos genes incluyen ERG , un oncogén potencialmente cancerígeno que codifica un factor de transcripción; DYRK1A , que codifica un tipo de enzima proteína quinasa implicada en la promoción de la proliferación celular; y RUNX1 , que codifica un factor de transcripción que regula la maduración de las células madre hematológicas y, cuando muta, participa en el desarrollo de diversas neoplasias mieloides. [2]
El gen humano GATA1 está ubicado en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma X [9] en la posición 11.23. [10] Tiene 7,74 kilobases de longitud, consta de 6 exones y codifica una proteína de longitud completa, GATA1, de 414 aminoácidos ( masa atómica = 50 kilodaltons) y una proteína más corta, GATA1-S (también denominada GATA1). GATA1-S carece de los primeros 83 aminoácidos de GATA1 y consta de 331 aminoácidos (masa atómica = 40 kilodaltons). [11] GATA1 y GATA1-S son factores de transcripción , es decir, proteínas nucleares que regulan la expresión de genes. [9] Los genes a los que se dirigen estos dos factores de transcripción ayudan a controlar la maduración de megacarioblastos y promegacariocitos a megacariocitos formadores de plaquetas [11] y la maduración de eritroblastos a glóbulos rojos. [12] GATA1-S es menos activo que GATA1 para controlar la mayoría de estos genes, incluidos aquellos que estimulan la maduración de megacarioblastos, pero parece más eficaz que GATA1 para estimular la proliferación de megacarioblastos. [11] Fuera del síndrome de Down (o una triplicación en genes clave del cromosoma 21), las mutaciones inactivadoras de GATA1 causan o contribuyen a diversos trastornos anémicos y hemorrágicos no malignos ligados al cromosoma X que se deben a fallas en la maduración de las células precursoras de las plaquetas. y glóbulos rojos. [4]
Las mutaciones GATA1 en el síndrome de Down causan TMD. Ocurren en el exón 2 o 3 del gen y son mutaciones truncadas que dan como resultado la formación exclusiva de GATA1-S en el gen, es decir, el gen no produce GATA1. [11] Alrededor del 20% de las personas con síndrome de Down tienen una mutación truncada, aunque algunos pueden tener hasta 5 mutaciones truncadas diferentes y, por lo tanto, tienen 5 clones mutantes GATA1 diferentes. Estas mutaciones ocurren en el útero y pueden detectarse en fetos de 21 semanas de edad gestacional . En ausencia de GATA1, el factor de transcripción GATA1-S aumenta la proliferación pero no la maduración de los megacarioblastos [4] y es insuficiente para favorecer la maduración normal de los precursores de los glóbulos rojos. [13] En consecuencia, los fetos [1] y, durante sus primeros meses de vida, los bebés [2] con estas mutaciones exhiben grandes acumulaciones de megacarioblastos inmaduros en los órganos productores de sangre fetal (particularmente el hígado y la médula ósea) y disminuciones en las plaquetas circulantes. cuenta; también pueden presentar reducciones modestas en los glóbulos rojos circulantes; y pueden presentar lesiones graves en diversos órganos. En casi 80% de los individuos, los cambios hematológicos se resuelven por completo en aproximadamente tres meses, aunque las lesiones orgánicas, en particular las del hígado, pueden tardar meses o incluso años en resolverse por completo. Durante este período de resolución, las mutaciones de GATA1 se vuelven indetectables. Sin embargo, las mutaciones originales se detectan nuevamente en las células de leucemia megacarioblástica aguda, lo que indica que las mutaciones GATA1 que causan TMD disminuyen a niveles indetectables a medida que el TMD se resuelve pero, al menos en los casos que progresan a AMKL, persisten en un pequeño clon de megacarioblastos que evolucionan hacia el células malignas de AMKL. En la mayoría de los casos, esta evolución ocurre en 1 a 5 años, pero en ~20% de los casos la enfermedad intraútero [1] o posnatal [3] es grave, prolongada y/o mortal o progresa a AMKL sin presentar una fase de resolución. [ cita necesaria ]
El gen GATA1 también regula la maduración de eosinófilos y células dendríticas . Su impacto sobre el primer tipo de células puede ser la base del aumento de los eosinófilos sanguíneos circulantes en el TMD. [12]
Al TMD le puede seguir en un plazo de semanas a ~5 años un subtipo de leucemia mieloide , la leucemia megacarioblástica aguda. AMKL es extremadamente raro en adultos. La enfermedad infantil se clasifica en dos subgrupos principales según su aparición en personas con o sin síndrome de Down . La enfermedad del síndrome de Down ocurre en ~10% de las personas que previamente padecieron TMD. [14] Durante el intervalo entre el TMD y la aparición de AMKL, los individuos acumulan múltiples mutaciones somáticas en células que portan una mutación inactivadora de GATA1 más trisomía 21 (o la presencia de genes adicionales del cromosoma 21 implicados en el desarrollo del TMD). Se cree que estas mutaciones son el resultado de la proliferación descontrolada de células blásticas causada por la mutación GATAT1 en presencia de trisomía 21 (o la presencia de genes adicionales del cromosoma 21 implicados en el desarrollo de TMD) y que son responsables de la progresión del trastorno transitorio. a AMKL. Las mutaciones ocurren en uno o más genes, incluidos: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (que es el gen del microARN MiR125B2 CTCF , [3] STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS y SH2B3 .
El desarrollo y la progresión de TMD son el resultado de colaboraciones entre varios genes: 1) durante el desarrollo fetal, un megacarioblasto inmaduro que tiene copias adicionales de genes clave ubicados en el cromosoma 21 (por ejemplo, ERG, DYKR1A y/o RUNX1 ) adquiere una mutación inactivadora en GATA1. eso hace que produzca solo GATA1-S; 2) esta(s) célula(s) crece(n) hasta convertirse en un grupo genéticamente idéntico, es decir, un clon, de megacarioblastos no malignos que proliferan excesivamente, no maduran normalmente y sobrepoblan organismos formadores de sangre fetal, particularmente el hígado y la médula ósea, con lo que establecimiento de DTM; 3) la mayoría de las células de este clon todavía están programadas genéticamente para morir durante el período fetal y posnatal temprano subsiguiente, resolviendo así el TMD; 4) algunas células en este clon mutante GATA1 escapan al programa de muerte aunque su número es demasiado bajo para ser detectados por los métodos actuales; 5) en ~10% de los casos de TMD, las células supervivientes del clon mutante GATA1 experimentan una evolución hacia el cáncer , es decir, adquieren mutaciones en otros genes (ver sección anterior), lo que hace que al menos uno de ellos sea maligno, inmortal y proliferando rápidamente, fundando así un clon de megacarioblastos que tienen la mutación GATA1 original , genes adicionales del cromosoma 21 y una o más de las mutaciones genéticas oncogénicas recién adquiridas; y 6) las células de este clon maligno se infiltran, se acumulan y dañan varios órganos y tejidos, estableciendo así AMKL. [2] [7] Estas etapas en el desarrollo y progresión de TMD pueden involucrar hasta 5 mutaciones diferentes del gen GATA1 en diferentes megacarioblastos y por lo tanto resultan en la evolución de hasta 5 clones mutantes GATA1 diferentes , al menos uno de los cuales puede encontrarse el clon maligno implicado en AMKL. [4]
La gravedad de la enfermedad mieloproliferativa transitoria parece depender del tamaño del clon mutante GATA1 . Es probable, por ejemplo, que la falta de características clínicas en el TAM silencioso sea un reflejo del pequeño tamaño de su clon mutante GATA1 . [2]
El hígado de las personas con TMD acumula cantidades anormalmente altas de plaquetas y, en menor medida, de precursores de glóbulos rojos. Se sugiere que el hígado puede ser el sitio principal para la proliferación excesiva de los clones mutantes GATA1 de células precursoras de plaquetas, principalmente megacarioblastos, y la acumulación de estas células precursoras junto con las células precursoras de glóbulos rojos parece ser una causa importante. del agrandamiento y disfunción del hígado que ocurre en el TMD. [14]
El TMD está asociado con fibrosis (es decir, reemplazo de tejido normal por tejido fibroso) en el hígado. Esta fibrosis puede ser grave e incluso poner en peligro la vida. [15] Basado principalmente en estudios de ratones [16] y de células humanas aisladas, [17] se cree que esta mielofibrosis es el resultado de la acumulación excesiva de células precursoras de plaquetas mutantes GATA1 en estos órganos: las células precursoras producen y liberan cantidades anormalmente grandes. de citocinas ( factor de crecimiento derivado de plaquetas ; factor de crecimiento transformante beta 1 ) que estimulan las células del estroma del tejido para que se conviertan en fibroblastos secretores de fibras .
Los fetos [1] y los recién nacidos [2] con síndrome de Down sin mutaciones inactivadoras de GATA1 tienen numerosas anomalías hematológicas, algunas de las cuales son similares a las del TMD, incluido un mayor número de blastos circulantes , una disminución del número de plaquetas y glóbulos rojos circulantes y un mayor número de glóbulos blancos circulantes . También al igual que el TMD, estos individuos con síndrome de Down (sin mutación GATA1) presentan hepatomegalia, pruebas de función hepática anormales e ictericia . Sin embargo, estas anomalías suelen ser más frecuentes y/o graves en los TTM. Además, el agrandamiento del bazo, las acumulaciones de líquido en las cavidades corporales y la leucemia cutis (es decir, una erupción cutánea debida a la infiltración de células precursoras de plaquetas en la piel) ocurren en ~30, 9 y 5%, respectivamente, de los casos de TMD, pero rara vez se observan. en personas con síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). La sangre de personas con TMD puede contener células blásticas muy malformadas, plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos que rara vez se observan en personas con síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). El examen de la médula ósea revela aumentos de células blásticas en prácticamente todos los casos de TMED, aumento de la fibrosis en un porcentaje pequeño pero significativo de los casos, maduración defectuosa de los precursores de las plaquetas en ~75% de los casos y maduración defectuosa de los precursores de los glóbulos rojos en el 25% de los casos. casos. Estas anomalías son generalmente más extremas que las observadas en el síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). La constelación general de anomalías encontradas en los TTM a menudo sugiere su diagnóstico. [5]
En todos los individuos sospechosos de tener la enfermedad sintomática o silenciosa, el diagnóstico de TMD requiere demostrar la presencia, en las células precursoras de plaquetas de la sangre, la médula ósea o el hígado, de mutaciones en GATA1 que se prevé que causarán que el gen produzca GATA1-S. pero no los factores de transcripción GATA1. Dado que estas mutaciones se limitan a un clon o clones de células precursoras de plaquetas que pueden representar sólo una pequeña fracción de todas las células precursoras de plaquetas, se requieren métodos de secuenciación de ADN de alto rendimiento para detectar muchos casos de la enfermedad, particularmente en casos silenciosos de TAM que puede tener sólo una pequeña cantidad de precursores plaquetarios con la mutación. [2] El diagnóstico in útero de TMD fetal depende de la ecografía médica para detectar acumulaciones de líquido en las cavidades corporales, anomalías cardíacas (particularmente defectos del tabique auricular ), agrandamientos de órganos (particularmente del hígado, bazo o corazón), tamaño fetal y movimientos fetales. Se obtienen muestras de sangre del cordón umbilical fetal para determinar el recuento de células sanguíneas, medir las enzimas sanguíneas para evaluar la función hepática y la presencia en las células precursoras de plaquetas circulantes de mutaciones GATA1 asociadas con el TMD. [1]
Dado que entre 80 y 90% de los recién nacidos con enfermedad mieloproliferativa transitoria se recuperan en aproximadamente tres meses (el agrandamiento de los órganos hace que la resolución tarde más), el tratamiento generalmente se limita a casos con complicaciones potencialmente mortales. Estas complicaciones incluyen graves: a) hidropesía fetal ; b) aumentos en los glóbulos blancos circulantes (por ejemplo, elevaciones >10 veces) que pueden conducir a un trastorno sanguíneo denominado síndrome de hiperviscosidad ; c) sangrado debido a coagulación intravascular diseminada o, con menos frecuencia, niveles reducidos de plaquetas circulantes; d) disfunción hepática; o e) disfunción cardíaca. No se han publicado grandes estudios controlados sobre el tratamiento, pero varios estudios pequeños informan que la citarabina en dosis bajas , un fármaco quimioterapéutico , tiene efectos beneficiosos en estos casos. Sin embargo, se ha descubierto que las dosis altas de citarabina son muy tóxicas en los bebés con TMD; Se recomienda evitar estas dosis en TMD. El objetivo de la citarabina en dosis bajas en el TMD es reducir la carga, pero no erradicar los precursores de plaquetas en los tejidos y/o los megacarioblastos circulantes o, en casos de leucocitosis extrema, los glóbulos blancos, sobre todo porque ninguna de estas células es maligna. [2] [5] No hay datos suficientes para indicar el valor de la terapia en casos prenatales. Se ha informado que la terapia fetal de apoyo que consiste en transfusiones repetidas en el útero de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas reduce la proporción de células blásticas circulantes, reduce las acumulaciones de líquido en las cavidades fetales y reduce el tamaño del hígado agrandado; La inducción del parto prematuro también se ha utilizado en bebés con sufrimiento fetal. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar la utilidad clínica de estas y otras intervenciones en los DTM prenatales. La Organización Cochrane calificó la calidad de la evidencia para estas intervenciones fetales como muy baja. [1]
Los expertos sugieren que las personas con TMD sintomático o silencioso reciban un seguimiento médico para detectar signos y/o síntomas de la progresión de la enfermedad a AMKL. Esto incluye exámenes físicos para medir el tamaño del hígado y el bazo, así como hemogramas completos para medir los niveles de plaquetas, eritrocitos, glóbulos blancos y células precursoras de plaquetas circulantes. Las recomendaciones para la frecuencia de estas mediciones varían de cada 3 a 12 meses. [2] Un régimen farmacológico complejo que incluye dosis altas de citarabina [18] ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de la AMKL. [2]
La mortalidad general durante el primer año, según lo informado en tres estudios (todos los cuales incluyeron personas tratadas por su TMD), oscila entre el 15 y el 21 % en el TMD y entre el 4 y el 12 % en el síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). Prácticamente todas las muertes que ocurren en TMD ocurrieron dentro de los primeros 6 meses. Los factores de riesgo que aumentaron la mortalidad en los DTM fueron la prematuridad, niveles extremadamente elevados de blastos y/o glóbulos blancos circulantes, disfunción hepática, ascitis (es decir, líquido en la cavidad abdominal), sangrado y/o coagulación sanguínea excesivos y disfunción renal. [5] Aproximadamente el 10% de todos los casos de TMD, incluidos aquellos con enfermedad silenciosa, progresarán a AMKL en algún momento durante los primeros 5 años después del nacimiento. La AMKL asociada con el síndrome de Down es una enfermedad mucho menos grave que la AMKL no asociada con el síndrome. La supervivencia libre de eventos y la supervivencia general (los estudios incluyen casos tratados con quimioterapia) durante los cinco años posteriores al diagnóstico en niños con síndrome de Down y AMKL es de aproximadamente 80%; es del 43% y el 49%, respectivamente, en niños con AMKL que no tienen síndrome de Down. La mediana de supervivencia en adultos con AMKL es de sólo 10,4 meses. [4]
El TMD fue descrito por primera vez y denominado leucemia congénita por Bernard y sus colegas en una publicación de 1951. [19] En 1954 se definió que estaba limitado a individuos con síndrome de Down y que retrocedía espontáneamente, [20] y posteriormente se informó que progresaba a leucemia en dos informes, el primero publicado en 1957 [21] y el segundo publicado en 1964. [22] Los informes respectivos de D. Lewis en 1981 [23] y Bennett et al en 1985 [24] indicaron que las células blásticas implicadas en el TMD y su secuela leucémica eran células precursoras de plaquetas. Los estudios realizados por JD Crispino y colegas en 2002 [25] y 2003 [26] mostraron que las mutaciones GATA1 estaban involucradas respectivamente en TMD y AMKL.