El grupo de interferones tipo III es un grupo de citocinas antivirales, que consta de cuatro moléculas IFN-λ (lambda) llamadas IFN-λ1 , IFN-λ2 , IFN-λ3 (también conocidas como IL29, IL28A e IL28B respectivamente) e IFN-λ4 . [1] Fueron descubiertos en 2003. [2] Su función es similar a la de los interferones tipo I, pero es menos intensa y sirve principalmente como defensa de primera línea contra los virus en el epitelio. [3]
Los genes que codifican este grupo de interferones se encuentran todos en el brazo largo del cromosoma 19 en humanos, específicamente en la región entre 19q13.12 y 19q13.13. El gen IFNL1 , que codifica IL-29 , se encuentra aguas abajo del IFNL2 , que codifica IL-28A . El IFNL3 , que codifica IL28B , se encuentra aguas abajo del IFNL4. [4] [5]
En ratones, los genes que codifican los interferones tipo III se encuentran en el cromosoma 7 y la familia consta únicamente de IFN-λ2 e IFN-λ3. [6]
Todos los grupos de interferón pertenecen a la familia de citocinas de clase II que tienen una estructura conservada que comprende seis hélices α . [7] Las proteínas del grupo de interferón tipo III son altamente homólogas y muestran una alta similitud de secuencia de aminoácidos entre sí. La similitud entre IFN-λ2 e IFN-λ3 es de aproximadamente el 96%, la similitud de IFNλ1 con IFNλ 2/3 es de alrededor del 81%. [2] La similitud más baja se encuentra entre IFN-λ4 e IFN-λ3: solo alrededor del 30%. [8] [9] A diferencia del grupo de interferón tipo I, que consta de un solo exón, los interferones tipo III constan de múltiples exones. [6] [5]
Los receptores de estas citocinas también están conservados estructuralmente. Los receptores tienen dos dominios de fibronectina tipo III en su dominio extracelular. La interfaz de estos dos dominios forma el sitio de unión de la citocina. [7] El complejo receptor de los interferones tipo III consta de dos subunidades: IL10RB (también llamada IL10R2 o CRF2-4) e IFNLR1 (antes llamada IL28RA, CRF2-12). [10]
A diferencia de la expresión ubicua de receptores para interferones tipo I, IFNLR1 está restringido en gran medida a tejidos de origen epitelial. [2] [11] [6] A pesar de la alta homología entre los interferones tipo III, la afinidad de unión a IFNLR1 difiere, siendo IFN-λ1 el que muestra la mayor afinidad de unión y IFN-λ3 el que muestra la menor afinidad de unión. [9]
La producción de IFN-λ es inducida por la detección de patógenos a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) , incluidos TLR , Ku70 y RIG-I-like . El principal productor de IFN-λ son las células dendríticas mieloides tipo 2. [5]
El IFN-λ se une al IFNLR1 con una alta afinidad, que luego recluta la subunidad de baja afinidad del receptor, IL10Rb. Esta interacción crea un complejo de señalización. [6] Tras la unión de la citocina al receptor, se activa la vía de señalización JAK-STAT , específicamente JAK1 y TYK2 , y fosforila y activa STAT-1 y STAT-2 , lo que luego induce una señalización descendente que conduce a la inducción de la expresión de cientos de genes estimulados por IFN (ISG) , por ejemplo: NF-κB , IRF , ISRE, Mx1 , OAS1 . [5]
La señalización está modulada por el supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1) y la peptidasa ubiquitina específica 18 (USP18). [5]
Las funciones de los interferones de tipo III se superponen en gran medida con las de los interferones de tipo I. Ambos grupos de citocinas modulan la respuesta inmunitaria después de que se ha detectado un patógeno en el organismo; sus funciones son principalmente antivirales y antiproliferativas. Sin embargo, los interferones de tipo III tienden a ser menos inflamatorios y muestran una cinética más lenta que los de tipo I. Además, debido a la expresión restringida de IFNLR1 , el efecto inmunomodulador de los interferones de tipo III es limitado. [6] [12]
Debido a que los receptores de interferones de tipo I y tipo II se expresan en casi todas las células nucleadas, su función es más bien sistémica. Los receptores de interferón de tipo III se expresan más específicamente en las células epiteliales y algunas células inmunes como los neutrófilos , y dependiendo de la especie, también en las células B y las células dendríticas. [13] [14] [15] Por lo tanto, sus efectos antivirales son más prominentes en las barreras, en los tractos gastrointestinal, respiratorio y reproductivo. Los interferones de tipo III generalmente actúan como la primera línea de defensa contra los virus en las barreras. [3] [16]
En el tracto gastrointestinal, tanto los interferones de tipo I como los de tipo III son necesarios para combatir eficazmente la infección por reovirus . Los interferones de tipo III restringen la replicación inicial del virus y disminuyen la eliminación a través de las heces, mientras que los interferones de tipo I previenen la infección sistemática. Por otra parte, en el tracto respiratorio estos dos grupos de interferones parecen ser más bien redundantes, como lo documenta la susceptibilidad de ratones doblemente deficientes (en receptores para interferones de tipo I y tipo III), pero la resistencia a los virus respiratorios en ratones que son deficientes en receptores de interferón de tipo I o tipo III. [12] Otros virus gastrointestinales como el rotavirus y el norovirus, así como virus no gastrointestinales como la influenza y el virus del Nilo Occidental, también están restringidos por los interferones de tipo III. [17]