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Receptor tipo RIG-I

Los receptores tipo RIG-I (retinoic acid-inducible gene-I-like receptors, RLRs ) son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones intracelulares involucrados en el reconocimiento de virus por el sistema inmune innato . [1] [2] RIG-I (retinoic-acid inducible gene o DDX58) es el receptor mejor caracterizado dentro de la familia de receptores tipo RIG-I (RLR). Junto con MDA5 (melanoma differentiation-associated 5) y LGP2 (laboratory of gene and physiology 2), esta familia de receptores de reconocimiento de patrones citoplasmáticos (PRR) son centinelas para el ARN viral intracelular que es un producto de la infección viral. Los receptores RLR proporcionan una defensa de primera línea contra las infecciones virales en la mayoría de los tejidos.

Ligandos RLR

El receptor RIG-I prefiere unirse a ARN corto (<2000 pb) mono o bicatenario que lleva un trifosfato 5' sin capuchón y motivos adicionales como motivos de ARN ricos en poliuridina. [3] [4] RIG-I desencadena una respuesta inmune a virus de ARN de varias familias, incluidos los paramixovirus (por ejemplo, el sarampión), los rabdovirus (por ejemplo, el virus de la estomatitis vesicular) y los ortomixovirus (por ejemplo, la gripe A ). [5] [6] [7] [8] [9] Los ligandos MDA5 están poco caracterizados, pero la preferencia es por ARN bicatenario largo (>2000 pb), como la forma replicativa del ARN del picornavirus que se encuentra en las células infectadas por el picornavirus. [10] [11] LGP2 se une al ARN bicatenario de extremos romos de longitud variable, [12] [13] y también al MDA5 unido al ARN para regular la formación de filamentos . [14] Esto último está vinculado al reconocimiento de picornavirus (por ejemplo, el virus de la encefalomiocarditis) por parte de LGP2, según MDA5. [15]

Características estructurales

Arquitectura del dominio RIG-I. (A) Representación esquemática del RIG-I de longitud completa. (B) Estructura cristalina de rayos X del RIG-I unido al ARN ( PDB : 2YKG ), excluyendo los dominios CARD.

Los receptores RLR son miembros de la familia de helicasas DEAD-box (SF2) (a pesar de contener un motivo DExD/H, en lugar del motivo DEAD característico de la familia) y comparten una arquitectura de dominio común. Todos contienen un núcleo de helicasa catalítica formado por dos dominios similares a RecA . El núcleo de helicasa catalítica contiene al menos 9 motivos de secuencia altamente conservados que coordinan la unión de ATP y ARN y la hidrólisis de ATP para desenrollar el ARN. Un dominio C-terminal (CTD; InterPro :  IPR021673 ) sigue al núcleo de helicasa y este dominio también se une al ARN viral. Los distintos bucles de unión de ARN dentro del CTD de los tres RLR dictan el tipo de ARN al que pueden unirse. [16] Además del núcleo de helicasa y el CTD, RIG-I y MDA5 tienen dos CARD N-terminales ( dominios de reclutamiento activo de caspasa ) que son esenciales para el inicio de la señalización descendente. LGP2 es diferente de RIG-I y MDA5, ya que carece de los dominios de señalización CARD y, en cambio, está implicado como un regulador positivo y negativo de RIG-I y MDA5. [14] [17] [18] [19] [20] [15] [21]

Activación de la señalización

En células no infectadas que carecen de ARN viral, RIG-I existe en una conformación inactiva en la que los dominios CARD están enmascarados debido a su interacción con el CTD. [22] Al unirse al ARN, RIG-I cambia a una conformación en la que los dominios CARD están expuestos y "disponibles" para la señalización. Por el contrario, los CARD MDA5 no se ven obstaculizados en ausencia de ARN viral. [23] Como protección para la activación de RLR, los CARD RIG-I y MDA5 expuestos pueden sufrir modificaciones postraduccionales (por ejemplo, ubiquitinación , fosforilación ) que regulan positiva o negativamente la señalización descendente.

Señalización antiviral RIG-I

Esquema de la señalización RLR. Ub denota ubiquitinación , P denota fosforilación .

En el estado activado, los dominios CARD RIG-I expuestos interactúan con los dominios CARD de MAVS (proteína de señalización antiviral mitocondrial, también conocida como IPS-1, VISA o Cardif) que se encuentra en la superficie externa de la mitocondria . Este evento de unión es esencial para la señalización, ya que hace que MAVS forme grandes agregados funcionales en los que se reclutan TRAF3 (factor 3 asociado al receptor de TNF) y, posteriormente, el complejo IKKε / TBK1 (I-kappa-B kinase-epsilon/TANK-binding kinase 1). El complejo IKKε/TBK1 conduce a la activación de los factores de transcripción factor regulador de interferón 3 (IRF3) e IRF7 que inducen interferones de tipo I (incluidos IFNα e IFNβ ) y tipo III (IFN). Los IFN de tipo I se unen a los receptores de IFN de tipo I en la superficie de la célula que los produjo, y también a otros tipos de células que expresan el receptor, para activar la señalización JAK-STAT (Janus kinase/transductores de señal y activadores de la transcripción). Esto conduce a la inducción de cientos de genes estimulados por interferón (ISG) que amplifican la respuesta del IFN. En general, esto causa la muerte de las células infectadas, la protección de las células circundantes y la activación de la respuesta inmunitaria antiviral específica del antígeno. En conjunto, esta respuesta inmunitaria antiviral coordinada controla la infección viral.

Regulación

Como la producción prolongada de IFN está vinculada a la enfermedad humana, la señalización RLR debe estar estrechamente regulada. Una de las diversas formas de lograr esto es modificando o etiquetando postraduccionalmente las proteínas de señalización RLR del huésped con fosfato (conocido como fosforilación ) o ubiquitina (conocido como ubiquitinación). Estas etiquetas también se pueden eliminar, lo que agrega una capa reguladora adicional a la señalización RLR. Estas modificaciones postraduccionales , y su eliminación, son frecuentes en la señalización RLR e incluso regulan el propio receptor RIG-I. El más famoso es el dominio CARD de RIG-I que es fosforilado por la proteína quinasa C -α (PKC-α) y PKC-β en el estado de reposo para regular negativamente la señalización. [24] [25] [26] Tras la infección viral, RIG-I es desfosforilado por PP1α y PP1γ , [27] lo que permite la ubiquitinación del dominio CARD de RIG-I por la ligasa E3 TRIM25 para activar la respuesta inmunitaria antiviral mediada por RLR. [28] Dado que las modificaciones postraduccionales son tan pertinentes para la activación de la señalización de RLR, no es sorprendente que sean el objetivo directo o indirecto de virus como la influenza A [29] y el sarampión, [30] respectivamente, para suprimir la señalización.

Secuestro viral de la señalización RLR

Los virus han desarrollado formas de subvertir la señalización RLR para mejorar su supervivencia. Por ejemplo, el virus de la influenza A y el virus del Nilo Occidental (WNV) utilizan sus proteínas NS1 (proteína no estructural 1) para bloquear la ubiquitinación de RIG-I por TRIM25, o causar la degradación de RIG-I, respectivamente, lo que a su vez inhibe la producción de IFN. [29] [31] Este resultado también lo logra la proteína NS3/4A de la hepatitis C (HCV) al escindir una parte de MAVS, [32] y la proteasa líder del virus de la fiebre aftosa (FMDV) (Lpro) que escinde LGP2. [33] Del mismo modo, el virus del dengue (DENV) utiliza sus proteínas NS2B3, NS2A y NS4B para unirse a IKKε y prevenir la fosforilación de IRF3 [34] [35] y su proteína NS4A, como el virus del zika , para unirse a MAVS para bloquear la unión del receptor RLR. [36] [37] Otro ejemplo destacado es el de las proteínas V del paramixovirus, que se unen directamente a varias proteínas RLR o de señalización descendente, incluidas MDA5, LGP2 y STAT , [38] [39] [40] o proteínas como PP1α y PP1γ [30] que regulan negativamente la señalización RLR.

Véase también

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo licencia CC BY 4.0 (2019) (informes de los revisores): Natalie Borg (2019). "RIG-I like receptors" (PDF) . WikiJournal of Science . 2 (1): 1. doi : 10.15347/WJS/2019.001 . ISSN  2470-6345. Wikidata  Q62604415.

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Enlaces externos