Un gen estimulado por interferón (ISG) es un gen que se puede expresar en respuesta a la estimulación por interferón . [1] [2] Los interferones se unen a los receptores en la superficie de una célula, iniciando vías de señalización de proteínas dentro de la célula. Esta interacción conduce a la expresión de un subconjunto de genes involucrados en la respuesta del sistema inmunológico innato . [1] Los ISG se expresan comúnmente en respuesta a una infección viral, pero también durante una infección bacteriana y en presencia de parásitos. [2] [1] Actualmente se estima que el 10% del genoma humano está regulado por interferones (IFN). [3] Los genes estimulados por interferón pueden actuar como una respuesta inicial a la invasión de patógenos, ralentizando la replicación viral y aumentando la expresión de complejos de señalización inmunológica. [4] Hay tres tipos conocidos de interferón. [5] Con aproximadamente 450 genes altamente expresados en respuesta al interferón tipo I . [3] El interferón tipo I consiste en INF-α , INF-β , INF-ω y se expresa en respuesta a la infección viral. [6] Los ISG inducidos por el interferón tipo I están asociados con la supresión de la replicación viral y aumentan la expresión de proteínas de señalización inmunitaria. [7] El interferón tipo II consiste solo en INF-γ y está asociado con el control de patógenos intracelulares y genes supresores de tumores. El interferón tipo III consiste en INF-λ y está asociado con la respuesta inmunitaria viral y es clave en la respuesta de neutrófilos antifúngicos . [8]
Los ISG son genes cuya expresión puede ser estimulada por el interferón, pero también puede ser estimulada por otras vías. [1] Los interferones son un tipo de proteína llamada citocina , que se produce en respuesta a una infección. [9] Cuando se liberan, envían una señal a las células infectadas y otras células cercanas de que hay un patógeno presente. [9]
Esta señal pasa de una célula a otra mediante la unión del interferón a un receptor de la superficie celular en una célula ingenua. [10] El receptor y el interferón son llevados dentro de la célula mientras están unidos para iniciar la expresión de ISG. [10]
La activación de los ISG por interferón utiliza la vía de señalización JAK-STAT para inducir la transcripción de los ISG. Los ISG se pueden dividir en función de la clase de interferón que los activa: interferón tipo I , tipo II o tipo III . [1] Los productos proteicos de los ISG controlan las infecciones por patógenos.
En concreto, los interferones de tipo I y tipo III son citocinas antivirales que activan los ISG que combaten las infecciones virales. [11] Los interferones de tipo I también están implicados en las infecciones bacterianas; sin embargo, pueden tener efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. [12] La clase de interferón de tipo II solo tiene una citocina ( IFN-γ ), que tiene cierta actividad antiviral, pero es más importante para establecer la inmunidad celular a través de la activación de los macrófagos y la promoción del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II . [13]
Todas las vías de estimulación de ISG dan como resultado la producción de factores de transcripción. [2] [10] Los interferones de tipo I y tipo III producen un complejo proteico llamado ISGF3, que actúa como un factor de transcripción y se une a una secuencia promotora llamada ISRE (elemento de respuesta estimulada por interferón). [2] [10] Los interferones de tipo II producen un factor de transcripción llamado GAF, que se une a una secuencia promotora llamada GAS. [2] [10] Estas interacciones inician la expresión génica. [1] Estas vías también son iniciadas comúnmente por un receptor tipo Toll (TLR) en la superficie celular. [2] La cantidad y el tipo de ISG expresados en respuesta a la infección son específicos del patógeno infectante. [2]
La familia IFIT de ISG se encuentra en el cromosoma 10 en humanos y es homóloga en mamíferos, aves y peces. [5] La familia IFIT es inducida comúnmente por interferón tipo I y tipo III. [3] [5] La expresión del gen IFIT se ha observado en respuesta a la infección viral tanto de ADN como de ARN. Los genes IFIT suprimen la infección viral principalmente al limitar la replicación del ARN y el ADN viral. [5] Las proteínas IFIT 1, 2, 3 y 5 pueden unirse directamente al ARN trifosfato de doble cadena. Estas proteínas IFIT forman un complejo que destruye el ARN viral. [3] [5] IFIT 1 e IFIT 2 se unen directamente al factor de iniciación eucariota 3 , que reduce más del 60% de la traducción de proteínas en la célula diana. [5]
Los ISG tienen una amplia gama de funciones que se utilizan para combatir infecciones en todas las etapas del estilo de vida de un patógeno. [1] En el caso de una infección viral, los ejemplos incluyen: prohibir la entrada del virus a células no infectadas, detener la replicación viral y evitar que el virus salga de una célula infectada. [1]
Otra función del ISG es regular la sensibilidad de una célula al interferón. [1] La expresión de receptores de reconocimiento de patrones como un TLR o proteínas de señalización comunes como las que se encuentran en la vía JAK-STAT puede ser regulada positivamente por los interferones, haciendo que la célula sea más sensible a los interferones. [10]
Como una gran parte del genoma humano está asociada con el interferón, los ISG tienen una amplia gama de funciones. Los ISG son esenciales para combatir los patógenos virales, bacterianos y parasitarios. [14] El interferón estimula los genes que ayudan a activar la respuesta inmunitaria y suprimen la infección en casi todas las etapas de la infección. [3]
Se conocen 21 ISG que inhiben la replicación del virus ARN. [15] Principalmente, los ISG se unen al ARN y lo degradan para evitar que las instrucciones virales se traduzcan en proteínas virales. Estos ISG pueden dirigirse específicamente al ARN trifosfato de doble cadena, que es distinto del ARN monocatenario presente en las células humanas. [3] Los ISG también pueden dirigirse de forma no específica al ARNm y destruirlo. La degradación del ARNm en toda la célula impide que se produzcan proteínas tanto virales como del huésped. El ARNm de INF-α y otras proteínas inmunitarias clave son resistentes a esta degradación en toda la célula para permitir que las señales inmunitarias continúen mientras se inhibe la traducción. [15]
Se conocen 15 genes ISG que ayudan a inducir la apoptosis . [16] Es probable que ninguno de estos genes desencadene la apoptosis por sí solo, pero su expresión se ha relacionado con la apoptosis. Una mayor expresión de ISG hace que la célula sea más susceptible a las células asesinas naturales. [16]
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