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Macrófagos asociados a tumores

Los macrófagos asociados a tumores ( TAM ) son una clase de células inmunitarias presentes en grandes cantidades en el microambiente de los tumores sólidos. Están muy implicados en la inflamación relacionada con el cáncer. Se sabe que los macrófagos se originan a partir de monocitos sanguíneos derivados de la médula ósea (macrófagos derivados de monocitos) o progenitores del saco vitelino (macrófagos residentes en tejidos), pero el origen exacto de los TAM en tumores humanos aún no se ha dilucidado. [1] La composición de macrófagos derivados de monocitos y macrófagos residentes en tejidos en el microambiente tumoral depende del tipo, estadio, tamaño y ubicación del tumor, por lo que se ha propuesto que la identidad y heterogeneidad de TAM es el resultado de las interacciones entre el tumor y señales derivadas, específicas de tejido y de desarrollo. [2]

Función

Aunque existe cierto debate, la mayoría de la evidencia sugiere que los TAM tienen un fenotipo promotor de tumores. Los TAM afectan la mayoría de los aspectos de la biología de las células tumorales e impulsan fenómenos patológicos que incluyen la proliferación de células tumorales, la angiogénesis tumoral, la invasión y metástasis , la inmunosupresión y la resistencia a los medicamentos. [3] [4]

Angiogénesis

La angiogénesis tumoral es el proceso mediante el cual un tumor forma nuevos vasos sanguíneos para mantener un suministro de nutrientes y oxígeno y crecer más allá de unos pocos milímetros de tamaño. La formación de vasculatura también facilita el escape de células malignas a la circulación sanguínea y la aparición de metástasis. Uno de los principales mecanismos promotores de tumores de los TAM es la secreción de potentes factores proangiogénicos. El factor angiogénico más expresado y mejor caracterizado producido por los TAM es el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). [5] Los TAM se acumulan en regiones hipóxicas del tumor, lo que induce la expresión de factores inducibles por hipoxia (HIF-1) que regulan la expresión de VEGF. Además de producir VEGF-A, se ha demostrado que los TAM modulan la concentración de VEGF-A a través de la actividad de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-9 [6] y mediante la producción de WNT7B que induce a las células endoteliales a producir VEGF-A. [7]

Además de VEGF-A, los TAM secretan los factores proangiogénicos factor de necrosis tumoral α (TNFα), factor de crecimiento de fibroblastos básico , activador del plasminógeno de tipo uroquinasa , adrenomedulina y semaforina 4D . [5] Además, las citocinas producidas por los TAM inducen a las células tumorales a producir factores proangiogénicos, trabajando así de forma cooperativa para activar el interruptor angiogénico.

Se ha demostrado que una clase de TAM que expresa Tie2 induce angiogénesis tumoral. [8] Los TAM Tie2 + se asocian con los vasos sanguíneos a través de la angiopoyetina-2 producida por las células endoteliales y activan la angiogénesis a través de la señalización paracrina. Cuando se une la angiopoyetina-2, estos TAM regulan positivamente la expresión de factores más angiogénicos, como la timidina fosforilasa y la catepsina B. La angiopoyetina-2 también hace que los TAM Tie2 + expresen factores reguladores de células T interleucina (IL) -10 y ligando de quimiocina (motivo CC) (CCL) 17 ; Estos factores limitan la proliferación de células T y regulan positivamente la expansión de las células T reguladoras, lo que permite que las células tumorales evadan las respuestas inmunitarias. [9]

La linfangiogénesis tumoral está estrechamente relacionada con la angiogénesis tumoral y existe evidencia sustancial de que los factores producidos por los TAM, especialmente los de la familia VEGF y sus receptores tirosina quinasas, son responsables de este vínculo. [10] [11] En las regiones con poco oxígeno de un tumor sólido, las células supresoras mononucleares derivadas de mieloides (M-MDSC) se convierten rápidamente en macrófagos asociados a tumores. Además, la interferencia entre las M-MDSC y otros macrófagos mejora las actividades protumorales de los TAM. [12]

Inmunosupresión

Una de las funciones principales de los TAM es la supresión de la respuesta inmune antitumoral mediada por células T. El análisis de la expresión genética de modelos murinos de cáncer de mama y fibrosarcoma muestra que los TAM tienen perfiles transcripcionales inmunosupresores y expresan factores que incluyen IL-10 y el factor de crecimiento transformante β (TGFβ). [13] [14] En humanos, se ha demostrado que los TAM suprimen directamente la función de las células T mediante la presentación en superficie del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en el carcinoma hepatocelular [15] y homólogos de B7 en el carcinoma de ovario, [16] que activan la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el antígeno citotóxico de linfocitos T 4 (CTLA-4), respectivamente, en las células T. Tanto en ratones como en humanos, se ha demostrado que los TAM que coexpresan inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 3 (TIM-3) y supresor de activación de células T de dominio V (VISTA) promueven la resistencia a la inmunoterapia e inhiben inmunogénicas. muerte celular (ICD). [17] Las señales inhibidoras de PD-1 y CTLA-4 son puntos de control inmunológico, y la unión de estos receptores inhibidores por sus ligandos previene la señalización del receptor de células T, inhibe la función citotóxica de las células T y promueve la apoptosis de las células T. [2] [18] HIF-1α también induce a los TAM a suprimir la función de las células T a través de la arginasa-1, pero el mecanismo por el cual esto ocurre aún no se comprende completamente. [19] Recientemente, Siglec-15 también se ha identificado como una molécula inmunosupresora que se expresa únicamente en TAM y podría ser un objetivo terapéutico potencial para la inmunoterapia contra el cáncer. [20]

Subtipos

Históricamente, se ha descrito que los TAM se dividen en dos categorías: M1 y M2. M1 se refiere a macrófagos que se someten a activación "clásica" por interferón-γ (IFNγ) con lipopolisacárido (LPS) o TNF, mientras que M2 se refiere a macrófagos que se someten a activación "alternativa" por IL-4 . [21] Se considera que los macrófagos M1 tienen una función proinflamatoria y citotóxica (antitumoral); Los macrófagos M2 son antiinflamatorios (protumorales) y promueven la cicatrización de heridas. Sin embargo, el uso del paradigma de polarización M1/M2 ha llevado a una terminología confusa ya que M1/M2 se utilizan para describir macrófagos maduros, pero el proceso de activación es complejo e involucra muchas células relacionadas en la familia de los macrófagos. Además, con evidencia reciente de que las poblaciones de macrófagos son específicas de tejidos y tumores, [2] se ha propuesto que clasificar los macrófagos, incluidos los TAM, como parte de uno de dos subconjuntos estables distintos es insuficiente. [21] Más bien, se debe considerar que los TAM existen en un espectro. Se han propuesto sistemas de clasificación más completos que tienen en cuenta la naturaleza dinámica de los macrófagos, [2] pero no han sido adoptados por la comunidad de investigación inmunológica.

Significación clínica

En muchos tipos de tumores se ha demostrado que el nivel de infiltración de TAM tiene un valor pronóstico significativo . Los TAM se han relacionado con un mal pronóstico en cáncer de mama , cáncer de ovario , tipos de glioma y linfoma ; mejor pronóstico en cánceres de colon y estómago y pronósticos tanto malos como mejores en cánceres de pulmón y próstata . [22] [17]

Clínicamente, en 128 pacientes con cáncer de mama se encontró que los pacientes con más macrófagos asociados a tumores M2 tenían tumores de mayor grado, mayor densidad de microvasos y peor supervivencia general. Los pacientes con más macrófagos asociados al tumor M1 mostraron el efecto contrario. [23] [24]

Como objetivo de drogas

Los inhibidores de CSF1R se han desarrollado como una ruta potencial para reducir la presencia de TAM en el microambiente tumoral. [25] A partir de 2017, los inhibidores de CSF1R que se encuentran actualmente en ensayos clínicos en etapa inicial incluyen Pexidartinib , PLX7486 , ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, Emactuzumab , AMG820, IMC-CS4, MCS110 y Cabiralizumab. [26] [27] [28] [29] También se ha demostrado que los inhibidores de CSF1R como PLX3397 alteran la distribución de TAM en todo el tumor y promueven el enriquecimiento del fenotipo similar a M1 activado clásicamente. [30] [31]

Otros enfoques para mejorar la respuesta tumoral a las quimioterapias que se han probado en modelos preclínicos incluyen bloquear el reclutamiento de macrófagos en el sitio del tumor, repolarizar los TAM y promover la activación de TAM. [32] Los desafíos restantes para atacar los TAM incluyen determinar si se debe apuntar al agotamiento o la repolarización en terapias combinadas, y para qué tipos de tumores y en qué etapa del tumor la terapia dirigida a TAM es efectiva. [32] La repolarización de TAM de un fenotipo M2 a M1 mediante tratamientos farmacológicos ha demostrado la capacidad de controlar el crecimiento tumoral, [33] [17] incluso en combinación con terapia con inhibidores de puntos de control . [31] [17]

Ver también

Referencias

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