El xenotrasplante ( del griego xenos , que significa «extraño» o « extraño » ) o trasplante heterólogo es el trasplante de células , tejidos u órganos vivos de una especie a otra. [3] Dichas células, tejidos u órganos se denominan xenoinjertos o xenotrasplantes . Se contrasta con el alotrasplante (de otro individuo de la misma especie), el trasplante singénico o isotrasplante (injertos trasplantados entre dos individuos genéticamente idénticos de la misma especie) y el autotrasplante (de una parte del cuerpo a otra en la misma persona). [ cita requerida ] El xenotrasplante es un método artificial para crear una quimera animal-humana , es decir, un humano con un subconjunto de células animales. Por el contrario, un individuo en el que cada célula contiene material genético de un humano y un animal se denomina híbrido humano-animal . [4]
Los xenoinjertos derivados de pacientes se crean mediante xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunodeprimidos y es una técnica de investigación utilizada frecuentemente en la investigación oncológica preclínica . [5]
El xenotrasplante humano ofrece un tratamiento potencial para la insuficiencia orgánica terminal , un problema de salud significativo en algunas partes del mundo industrializado . También plantea muchas cuestiones médicas, legales y éticas novedosas. [6] Una preocupación constante es que muchos animales, como los cerdos , tienen una vida más corta que los humanos, lo que significa que sus tejidos envejecen a un ritmo más rápido. (Los cerdos tienen una vida máxima de unos 27 años. [7] ) La transmisión de enfermedades ( xenozoonosis ) y la alteración permanente del código genético de los animales también son motivos de preocupación. De manera similar a las objeciones a la experimentación con animales , los activistas de los derechos de los animales también se han opuesto al xenotrasplante por motivos éticos. [8] Se han publicado algunos casos de xenotrasplante que han tenido éxito temporalmente. [9]
Las válvulas cardíacas artificiales bioprotésicas generalmente son de origen porcino o bovino , pero las células se eliminan mediante un tratamiento con glutaraldehído antes de la inserción, [10] por lo que técnicamente no cumplen con la definición de la OMS de xenotrasplante de células vivas. [3]
Los primeros intentos serios de xenotrasplante (entonces llamado heterotrasplante) aparecieron en la literatura científica en 1905, cuando se trasplantaron rodajas de riñón de conejo a un niño con enfermedad renal crónica . [11] En las primeras dos décadas del siglo XX, se publicaron varios esfuerzos posteriores para utilizar órganos de corderos, cerdos y primates. [11]
El interés científico por los xenotrasplantes disminuyó cuando se describió la base inmunológica del proceso de rechazo de órganos. La siguiente oleada de estudios sobre el tema llegó con el descubrimiento de los fármacos inmunosupresores . Incluso más estudios siguieron al primer trasplante renal exitoso de Joseph Murray en 1954 y los científicos, enfrentándose por primera vez a las cuestiones éticas de la donación de órganos, aceleraron sus esfuerzos en la búsqueda de alternativas a los órganos humanos. [11]
En 1963, los médicos de la Universidad de Tulane intentaron realizar trasplantes renales de chimpancés a humanos en seis personas que estaban a punto de morir; después de este y varios intentos fallidos posteriores de utilizar primates como donantes de órganos y del desarrollo de un programa de obtención de órganos de cadáveres, el interés en los xenotrasplantes para la insuficiencia renal se disipó. [11] De los 13 trasplantes de este tipo realizados por Keith Reemtsma , un receptor de riñón vivió nueve meses y volvió a trabajar como maestro de escuela. En la autopsia, los riñones de los chimpancés parecían normales y no mostraban signos de rechazo agudo o crónico. [12]
Una niña estadounidense conocida como " Baby Fae " con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico fue la primera receptora infantil de un xenotrasplante, cuando recibió un corazón de babuino en 1984. El procedimiento fue realizado por Leonard Lee Bailey en el Centro Médico de la Universidad de Loma Linda en Loma Linda, California . Fae murió 21 días después debido a un rechazo humoral del injerto que se cree que fue causado principalmente por una incompatibilidad del tipo sanguíneo ABO , considerado inevitable debido a la rareza de los babuinos tipo O. El injerto estaba destinado a ser temporal, pero lamentablemente no se pudo encontrar un reemplazo de aloinjerto adecuado a tiempo. Si bien el procedimiento en sí no avanzó en el progreso del xenotrasplante, sí arrojó luz sobre la cantidad insuficiente de órganos para los bebés. La historia tuvo tal impacto que la crisis de escasez de órganos infantiles mejoró para ese momento. [13] [12]
El primer trasplante de corazón, pulmones y riñones de cerdo no modificados genéticamente [14] [15] a un ser humano se realizó en Sonapur, Assam , en la India , a mediados de diciembre de 1996, y se anunció en enero de 1997. [14] El receptor fue Purno Saikia, un hombre de 32 años con una enfermedad terminal; murió poco después de la operación por múltiples infecciones. [14] [16] El cirujano cardiotorácico indio Dhani Ram Baruah y dos de sus asociados, Jonathan Ho Kei-shing (del Prince of Wales Medical Institute con sede en Hong Kong) [17] y CS James, realizaron las cirugías. [14] Baruah afirmó que Saikia no había respondido a la cirugía convencional y que el paciente y su familia habían dado su consentimiento para el procedimiento. [18]
Los tres implicados en la operación fueron detenidos el 9 de enero de 1997, [14] por la supuesta violación de la Ley de Trasplante de Órganos y Tejidos Humanos de 1994. [ 14] [19] Baruah fue tachado en los círculos médicos de "científico loco" y el procedimiento fue tildado de "engaño". El propio Baruah firmó una declaración en la que decía que no había realizado ningún trasplante, pero luego alegó que le habían obligado a confesar. [18] [15] Fueron declarados culpables de procedimiento poco ético y homicidio culposo y encarcelados durante 40 días. [20] También se descubrió que el instituto quirúrgico de Dhani Ram Baruah no tenía el registro necesario. [21]
Los críticos dijeron que las afirmaciones y los procedimientos médicos de Dhani Bam Baruah no fueron tomados en serio ni aceptados por la comunidad científica porque nunca consiguió que sus hallazgos fueran revisados científicamente por pares . [22] Las quejas anteriores de violaciones éticas durante las cirugías en Hong Kong realizadas por Baruah y Ho ocurrieron en 1992, cuando habían implantado válvulas cardíacas, desarrolladas por Baruah, hechas de tejido animal. Un año después, murieron seis pacientes. Asian Medical News informó que se expresaron "graves preocupaciones" "sobre el procedimiento y la ética de la implementación". [15]
En septiembre de 2021, los cirujanos dirigidos por Robert Montgomery realizaron el primer xenotrasplante de riñón de cerdo modificado genéticamente a un humano con muerte cerebral en NYU Langone Health sin signos de rechazo inmediato (en parte porque también se trasplantó la glándula timo del cerdo). [23] El riñón se obtuvo de un cerdo con una sola modificación genética: la eliminación de alfa-gal . [24]
En julio de 2023, los cirujanos del Instituto de Trasplantes Langone de la Universidad de Nueva York completaron un trasplante de un riñón de cerdo modificado genéticamente (junto con la glándula del timo del cerdo que se encuentra debajo) en un paciente declarado con muerte cerebral pero que se mantenía conectado a un respirador. [25] El paciente había dado previamente su consentimiento para ser donante de órganos, pero sus tejidos no se consideraron aptos para el trasplante. El riñón procedía de un animal con un gen eliminado para la producción de azúcares alfa gal , que se ha relacionado con la respuesta inmunitaria al tejido de los mamíferos. [26] Para garantizar que la función renal solo fuera apoyada por el riñón de cerdo, el equipo extirpó ambos riñones del paciente. El equipo ha informado de que el riñón ha mantenido un funcionamiento óptimo durante más de un mes, como lo demuestran las pruebas de rutina de creatinina y las biopsias semanales. El equipo planea monitorear al paciente durante otro mes, a la espera de la aprobación de la junta de ética y su familia. [ cita requerida ]
En marzo de 2024, Richard Slayman , un paciente cuyo riñón humano trasplantado había fallado, recibió un xenotrasplante de riñón de cerdo modificado genéticamente por cirujanos del Hospital General de Massachusetts . [27] [28] Este riñón tiene 69 ediciones genómicas (3 knockout de genes, 7 inserciones de genes humanos y 59 copias del knockout del retrovirus porcino) realizadas por eGenesis, Inc. [29] El Sr. Slayman murió unos meses después por causas no relacionadas, sin rechazo aparente del riñón. [30] Mientras tanto, en abril de 2024, Lisa Pisano se convirtió en la segunda persona en recibir un trasplante de riñón de este tipo. [30] [31] Debido a "desafíos únicos" relacionados con una bomba cardíaca mecánica que recibió junto con el riñón, su riñón tuvo que ser extirpado debido a un "flujo sanguíneo insuficiente" a fines de mayo. [32]
En enero de 2022, los médicos dirigidos por el cirujano cardiotorácico Bartley P. Griffith y Muhammad M. Mohiuddin [33] del Centro Médico de la Universidad de Maryland y la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland realizaron un trasplante de corazón de un cerdo modificado genéticamente a un paciente terminal, David Bennett Sr., que no era elegible para un trasplante de corazón humano estándar. El cerdo había sido sometido a una edición genética específica para eliminar las enzimas responsables de producir antígenos de azúcar que provocan un rechazo hiperagudo de órganos en humanos. El regulador médico estadounidense dio una dispensa especial para llevar a cabo el procedimiento bajo criterios de uso compasivo . [34] El receptor murió dos meses después del trasplante. [35]
En junio y julio de 2022, los cirujanos de NYU Langone Health realizaron dos trasplantes de corazón de cerdo modificado genéticamente en humanos recientemente fallecidos. [36] Los corazones eran de cerdos que tenían las mismas 10 modificaciones genéticas utilizadas en el xenotrasplante de corazón del Centro Médico de la Universidad de Maryland en enero de 2022. Los tres corazones procedían de Revivicor, Inc., un centro con sede en Blacksburg, Virginia, y una subsidiaria de United Therapeutics . [37]
El 20 de septiembre de 2023, los cirujanos del Centro Médico de la Universidad de Maryland en Baltimore realizaron un trasplante de corazón de un cerdo modificado genéticamente a Lawrence Faucette, un paciente con una enfermedad cardíaca terminal que no era apto para un trasplante de corazón tradicional. El 30 de octubre de 2023, Faucette murió después de mostrar signos de rechazo del órgano. [38]
La escasez mundial de órganos para implantes clínicos hace que entre el 20% y el 35% de los pacientes que necesitan órganos de reemplazo mueran en la lista de espera. [39] Algunos procedimientos, algunos de los cuales se están investigando en ensayos clínicos iniciales, tienen como objetivo utilizar células o tejidos de otras especies para tratar enfermedades potencialmente mortales y debilitantes como el cáncer , la diabetes , la insuficiencia hepática y la enfermedad de Parkinson . Si se puede perfeccionar la vitrificación , podría permitir el almacenamiento a largo plazo de células, tejidos y órganos xenogénicos para que estén más fácilmente disponibles para el trasplante. [ cita requerida ]
Los xenotrasplantes podrían salvar a miles de pacientes que esperan la donación de órganos. [ cita requerida ] El órgano animal, probablemente de un cerdo o un babuino, podría ser alterado genéticamente con genes humanos para engañar al sistema inmunológico del paciente y lograr que lo acepte como parte de su propio cuerpo. [40] Han resurgido debido a la falta de órganos disponibles y la batalla constante para evitar que los sistemas inmunológicos rechacen los alotrasplantes. Por lo tanto, los xenotrasplantes son potencialmente una alternativa más efectiva. [41] [42] [43]
El xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunodeprimidos es una técnica de investigación que se utiliza con frecuencia en la investigación oncológica. [44] Se utiliza para predecir la sensibilidad del tumor trasplantado a diversos tratamientos contra el cáncer; varias empresas ofrecen este servicio, incluido el Laboratorio Jackson . [45]
Se han trasplantado órganos humanos a animales como una técnica de investigación poderosa para estudiar la biología humana sin dañar a los pacientes humanos. Esta técnica también se ha propuesto como una fuente alternativa de órganos humanos para futuros trasplantes a pacientes humanos. [46] Por ejemplo, los investigadores del Instituto de Investigación Ganogen trasplantaron riñones fetales humanos a ratas que demostraron una función de soporte vital y crecimiento. [5]
Dado que son los parientes más cercanos de los humanos, los primates no humanos fueron considerados en un principio como una fuente potencial de órganos para xenotransplantes a humanos. Los chimpancés fueron considerados originalmente como la mejor opción ya que sus órganos son de tamaño similar y tienen una buena compatibilidad de tipo sanguíneo con los humanos, lo que los convierte en candidatos potenciales para xenotransfusiones . Sin embargo, dado que los chimpancés están catalogados como una especie en peligro de extinción , se buscaron otros donantes potenciales. Los babuinos están más disponibles, pero no son prácticos como donantes potenciales. Los problemas incluyen su menor tamaño corporal, la infrecuencia del grupo sanguíneo O (el donante universal), su largo período de gestación y su número típicamente pequeño de crías. Además, un problema importante con el uso de primates no humanos es el mayor riesgo de transmisión de enfermedades, ya que están tan estrechamente relacionados con los humanos. [47]
Actualmente se cree que los cerdos ( Sus scrofa domesticus ) son los mejores candidatos para la donación de órganos. El riesgo de transmisión de enfermedades entre especies se reduce debido a su mayor distancia filogenética de los humanos. [1] Los cerdos tienen períodos de gestación relativamente cortos, camadas grandes y son fáciles de criar, lo que los hace fácilmente disponibles. [48] Son económicos y fáciles de mantener en instalaciones libres de patógenos, y las herramientas de edición genética actuales están adaptadas a los cerdos para combatir el rechazo y las posibles zoonosis . [48] Los órganos de cerdo son anatómicamente comparables en tamaño, y es menos probable que aparezcan nuevos agentes infecciosos ya que han estado en estrecho contacto con los humanos a través de la domesticación durante muchas generaciones. [49] Los tratamientos obtenidos de cerdos han demostrado ser exitosos, como la insulina de origen porcino para pacientes con diabetes mellitus. [50] Cada vez más, los cerdos modificados genéticamente se están convirtiendo en la norma, lo que genera escrúpulos morales, pero también aumenta la tasa de éxito del trasplante. [51] Los experimentos actuales en xenotrasplantes suelen utilizar cerdos como donantes y babuinos como modelos humanos. En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó una modificación genética de los cerdos para que no produzcan azúcares alfa-gal . [52] Se han utilizado órganos de cerdo para trasplantes de riñón y corazón en humanos. [34] [23] [27] [31] [38]
Hasta la fecha, [ cita requerida ] ningún ensayo de xenotrasplante ha sido completamente exitoso debido a los muchos obstáculos que surgen de la respuesta del sistema inmunológico del receptor . Las xenozoonosis son una de las mayores amenazas para los rechazos, ya que son infecciones xenogénicas. La introducción de estos microorganismos es un gran problema que conduce a infecciones fatales y luego al rechazo de los órganos. [ 53 ] Esta respuesta, que generalmente es más extrema que en los alotrasplantes, finalmente resulta en el rechazo del xenoinjerto y, en algunos casos, puede provocar la muerte inmediata del receptor. Hay varios tipos de rechazo a los que se enfrentan los xenoinjertos de órganos, estos incluyen el rechazo hiperagudo, el rechazo vascular agudo, el rechazo celular y el rechazo crónico. [ cita requerida ]
Una respuesta rápida, violenta e hiperaguda se produce como resultado de los anticuerpos presentes en el organismo huésped. Estos anticuerpos se conocen como anticuerpos naturales xenorreactivos (XNA). [1]
Este tipo de rechazo rápido y violento ocurre en cuestión de minutos u horas desde el momento del trasplante. Está mediado por la unión de los XNA (anticuerpos naturales xenorreactivos) al endotelio del donante, lo que provoca la activación del sistema del complemento humano , lo que da lugar a daño endotelial, inflamación, trombosis y necrosis del trasplante. Los XNA se producen primero y comienzan a circular en la sangre en los neonatos, después de la colonización del intestino por bacterias con fracciones de galactosa en sus paredes celulares. La mayoría de estos anticuerpos son de la clase IgM , pero también incluyen IgG e IgA . [49]
El epítopo al que se dirigen los XNA es una porción de galactosa unida a α, la galactosa-alfa-1,3-galactosa (también llamada epítopo α-Gal), producida por la enzima alfa- galactosiltransferasa . [54] La mayoría de los no primates contienen esta enzima, por lo que este epítopo está presente en el epitelio del órgano y es percibido como un antígeno extraño por los primates, que carecen de la enzima galactosiltransferasa. En el xenotrasplante de cerdo a primate, los XNA reconocen las glicoproteínas porcinas de la familia de las integrinas. [49]
La unión de los XNA inicia la activación del complemento a través de la vía clásica del complemento . La activación del complemento provoca una cascada de eventos que conducen a: destrucción de células endoteliales, desgranulación plaquetaria, inflamación, coagulación, deposición de fibrina y hemorragia. El resultado es trombosis y necrosis del xenoinjerto. [49]
El rechazo hiperagudo es una respuesta inmunitaria grave e inmediata que se produce cuando un órgano trasplantado, como un riñón de cerdo, es atacado y destruido rápidamente por el sistema inmunitario del receptor. En el contexto del xenotrasplante de riñón de cerdo, este tipo de rechazo se desencadena por anticuerpos preexistentes en la sangre del receptor que reconocen y se unen a los antígenos de la superficie de las células del riñón de cerdo. Estos antígenos, que son extraños para el sistema inmunitario humano, incluyen ciertos carbohidratos y proteínas que no están presentes en los tejidos humanos. La unión de estos anticuerpos activa el sistema del complemento, lo que conduce a una cascada de eventos que causan coagulación e inflamación generalizadas en los vasos sanguíneos del órgano trasplantado. Como resultado, el riñón se vuelve rápidamente isquémico (carece de un flujo sanguíneo adecuado) y sufre un daño agudo, que a menudo resulta en la pérdida inmediata del órgano.
El rechazo hiperagudo puede afectar gravemente al organismo del receptor al provocar una falla rápida y completa del riñón trasplantado. Esta falla no solo socava el propósito del trasplante, que es restaurar la función renal, sino que también plantea graves riesgos para la salud del receptor. La pérdida repentina de la función renal puede provocar la acumulación de productos de desecho y líquidos en el cuerpo, lo que provoca síntomas como hinchazón, desequilibrios electrolíticos y posibles complicaciones potencialmente mortales. Además, el rechazo hiperagudo requiere una intervención médica inmediata, que a menudo conduce a la extracción del riñón rechazado y a la necesidad de explorar opciones de tratamiento alternativas, como volver a la diálisis o buscar otra fuente de trasplante. Yang S, Zhang M, Wei H, Zhang B, Peng J, Shang P, Sun S.
Dado que el rechazo hiperagudo representa una barrera para el éxito de los xenoinjertos, se están investigando varias estrategias para superarlo:
Interrupción de la cascada del complemento
Órganos transgénicos (cerdos modificados genéticamente)
También conocido como rechazo xenoactivo retardado, este tipo de rechazo ocurre en xenoinjertos discordantes en un plazo de 2 a 3 días, si se previene el rechazo hiperagudo. El proceso es mucho más complejo que el rechazo hiperagudo y actualmente no se comprende por completo. El rechazo vascular agudo requiere una síntesis de proteínas de novo y está impulsado por interacciones entre las células endoteliales del injerto y los anticuerpos del huésped, los macrófagos y las plaquetas. La respuesta se caracteriza por un infiltrado inflamatorio de principalmente macrófagos y células asesinas naturales (con pequeñas cantidades de células T ), trombosis intravascular y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos. [54]
La unión de los XNA mencionados anteriormente al endotelio donante conduce a la activación de los macrófagos del huésped, así como del propio endotelio. La activación del endotelio se considera de tipo II, ya que intervienen la inducción génica y la síntesis de proteínas. La unión de los XNA conduce en última instancia al desarrollo de un estado procoagulante, la secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias , así como a la expresión de moléculas de adhesión leucocítica como la E-selectina , la molécula de adhesión intercelular-1 ( ICAM-1 ) y la molécula de adhesión celular vascular-1 ( VCAM-1 ). [49]
Esta respuesta se perpetúa aún más, ya que la unión normal entre las proteínas reguladoras y sus ligandos ayuda a controlar la coagulación y las respuestas inflamatorias. Sin embargo, debido a las incompatibilidades moleculares entre las moléculas de la especie donante y la del receptor (como las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad porcino y las células asesinas naturales humanas), esto puede no ocurrir. [54]
Debido a su complejidad, el uso de fármacos inmunosupresores junto con una amplia gama de enfoques son necesarios para prevenir el rechazo vascular agudo, e incluyen la administración de un inhibidor sintético de la trombina para modular la trombogénesis, el agotamiento de los anticuerpos antigalactosa (XNA) mediante técnicas como la inmunoadsorción, para prevenir la activación de las células endoteliales, y la inhibición de la activación de los macrófagos (estimulados por las células T CD4 + ) y las células NK (estimuladas por la liberación de Il-2). Por lo tanto, el papel de las moléculas MHC y las respuestas de las células T en la activación tendría que ser reevaluado para cada combinación de especies. [54]
Si se evita el rechazo vascular agudo e hiperagudo, es posible la acomodación, que es la supervivencia del xenoinjerto a pesar de la presencia de XNA circulantes. El injerto se detiene del rechazo humoral [58] cuando se interrumpe la cascada del complemento, se eliminan los anticuerpos circulantes, se modifica su función o se produce un cambio en la expresión de antígenos de superficie en el injerto. Esto permite que el xenoinjerto regule positivamente y exprese genes protectores, que ayudan a la resistencia a las lesiones, como la hemooxigenasa-1 (una enzima que cataliza la degradación del hemo). [49]
El rechazo del xenoinjerto en el rechazo vascular agudo e hiperagudo se debe a la respuesta del sistema inmune humoral , ya que la respuesta es provocada por los XNA. El rechazo celular se basa en la inmunidad celular , y está mediado por las células asesinas naturales que se acumulan en el xenoinjerto y lo dañan, y por los linfocitos T que son activados por las moléculas MHC a través de xenorreconocimiento directo e indirecto. [ cita requerida ]
En el xenorreconocimiento directo, las células presentadoras de antígenos del xenoinjerto presentan péptidos a las células T CD4 + del receptor a través de moléculas MHC de clase II xenogénicas, lo que da como resultado la producción de interleucina 2 (IL-2). El xenorreconocimiento indirecto implica la presentación de antígenos del xenoinjerto por parte de las células presentadoras de antígenos del receptor a las células T CD4 + . Los antígenos de las células del injerto fagocitadas también pueden ser presentados por las moléculas MHC de clase I del huésped a las células T CD8 + . [1] [59]
La fuerza del rechazo celular en los xenoinjertos sigue siendo incierta, sin embargo, se espera que sea más fuerte que en los aloinjertos debido a las diferencias en los péptidos entre los diferentes animales. Esto lleva a que más antígenos sean potencialmente reconocidos como extraños, lo que provoca una mayor respuesta xenogénica indirecta. [1]
Una estrategia propuesta para evitar el rechazo celular es inducir la falta de respuesta del donante mediante quimerismo hematopoyético. [40] Las células madre del donante se introducen en la médula ósea del receptor, donde coexisten con las células madre del receptor. Las células madre de la médula ósea dan lugar a células de todos los linajes hematopoyéticos, a través del proceso de hematopoyesis . Las células progenitoras linfoides se crean mediante este proceso y se mueven al timo, donde la selección negativa elimina las células T que se encuentran reactivas a sí mismas. La existencia de células madre del donante en la médula ósea del receptor hace que las células T reactivas del donante se consideren autorreactivas y experimenten apoptosis . [1]
El rechazo crónico es lento y progresivo, y generalmente ocurre en trasplantes que sobreviven a las fases iniciales de rechazo. [54] Los científicos aún no tienen claro cómo funciona exactamente el rechazo crónico, la investigación en esta área es difícil ya que los xenoinjertos rara vez sobreviven más allá de las fases iniciales de rechazo agudo. No obstante, se sabe que los XNA y el sistema del complemento no están involucrados principalmente. [54] La fibrosis en el xenoinjerto ocurre como resultado de reacciones inmunes, citocinas (que estimulan fibroblastos) o curación (después de la necrosis celular en el rechazo agudo). Quizás la principal causa del rechazo crónico es la arteriosclerosis . Los linfocitos, que previamente fueron activados por antígenos en la pared vascular del injerto, activan los macrófagos para secretar factores de crecimiento del músculo liso. Esto da como resultado una acumulación de células de músculo liso en las paredes de los vasos, causando el endurecimiento y estrechamiento de los vasos dentro del injerto. El rechazo crónico conduce a cambios patológicos del órgano, y es la razón por la que los trasplantes deben reemplazarse después de tantos años. [59] También se prevé que el rechazo crónico será más agresivo en los xenotrasplantes que en los alotrasplantes. [60]
Se han realizado esfuerzos exitosos para crear ratones knock-out sin α1,3GT; la reducción resultante en el epítopo αGal altamente inmunogénico ha resultado en la reducción de la aparición de rechazo hiperagudo, pero no ha eliminado otras barreras para el xenotrasplante, como la coagulación desregulada, también conocida como coagulopatía . [61]
Los diferentes xenotrasplantes de órganos dan lugar a diferentes respuestas en la coagulación. Por ejemplo, los trasplantes de riñón dan lugar a un mayor grado de coagulopatía , o alteración de la coagulación, que los trasplantes cardíacos, mientras que los xenoinjertos de hígado dan lugar a una trombocitopenia grave , que provoca la muerte del receptor en unos pocos días debido a una hemorragia. [61] Un trastorno de coagulación alternativo, la trombosis , puede ser iniciado por anticuerpos preexistentes que afectan al sistema anticoagulante de la proteína C. Debido a este efecto, los donantes porcinos deben ser examinados exhaustivamente antes del trasplante. Los estudios también han demostrado que algunas células de trasplante porcino pueden inducir la expresión del factor tisular humano, estimulando así la agregación de plaquetas y monocitos alrededor del órgano xenotrasplantado, lo que provoca una coagulación grave. [62] Además, la acumulación espontánea de plaquetas puede ser causada por el contacto con el factor de von Willebrand porcino. [62]
Así como el epítopo α1,3G es un problema importante en los xenotrasplantes, también lo es la coagulación desregulada. Los cerdos transgénicos que pueden controlar la actividad coagulante variable en función del órgano específico trasplantado harían que los xenotrasplantes fueran una solución más fácilmente disponible para los 70.000 pacientes por año que no reciben una donación humana del órgano o tejido que necesitan. [62]
Se requieren investigaciones exhaustivas para determinar si los órganos animales pueden reemplazar las funciones fisiológicas de los órganos humanos. Entre las muchas cuestiones que se plantean se encuentran las siguientes:
La xenozoonosis, también conocida como zoonosis o xenosis, es la transmisión de agentes infecciosos entre especies a través de xenoinjertos. La infección de animales a humanos normalmente es rara, pero ha ocurrido en el pasado. Un ejemplo de ello es la gripe aviar , cuando un virus de la gripe A se transmitió de las aves a los humanos. [63] El xenotrasplante puede aumentar la probabilidad de transmisión de enfermedades por tres razones: (1) la implantación rompe la barrera física que normalmente ayuda a prevenir la transmisión de enfermedades, (2) el receptor del trasplante estará gravemente inmunodeprimido y (3) se ha demostrado que los reguladores del complemento humano (CD46, CD55 y CD59) expresados en cerdos transgénicos sirven como receptores de virus y también pueden ayudar a proteger a los virus del ataque del sistema del complemento. [64]
Los ejemplos de virus transmitidos por los cerdos incluyen el herpesvirus porcino , el rotavirus , el parvovirus y el circovirus . Los herpesvirus porcinos y los rotavirus pueden eliminarse del grupo de donantes mediante pruebas de detección, sin embargo, otros (como el parvovirus y el circovirus) pueden contaminar los alimentos y el calzado y luego volver a infectar al rebaño. Por lo tanto, los cerdos que se utilizarán como donantes de órganos deben estar alojados bajo estrictas regulaciones y ser examinados regularmente para detectar microbios y patógenos. Los virus desconocidos, así como aquellos que no son dañinos para el animal, también pueden representar riesgos. [64] De particular preocupación son los PERVS (retrovirus endógenos porcinos), microbios de transmisión vertical que se incrustan en los genomas porcinos. Los riesgos con la xenosis son dobles, ya que no solo el individuo podría infectarse, sino que una nueva infección podría iniciar una epidemia en la población humana. Debido a este riesgo, la FDA ha sugerido que cualquier receptor de xenotrasplantes debe ser monitoreado de cerca por el resto de su vida y puesto en cuarentena si muestra signos de xenosis. [65]
Los babuinos y los cerdos son portadores de una gran cantidad de agentes transmisibles que son inofensivos en su huésped natural, pero extremadamente tóxicos y mortales en los seres humanos. El VIH es un ejemplo de una enfermedad que se cree que saltó de los monos a los seres humanos. Los investigadores tampoco saben si podría producirse un brote de enfermedades infecciosas y si podrían contenerlo, aunque tienen medidas para controlarlo. Otro obstáculo al que se enfrentan los xenotrasplantes es el rechazo del sistema inmunológico a los objetos extraños. Estos antígenos (objetos extraños) suelen tratarse con potentes fármacos inmunosupresores que, a su vez, podrían hacer que el paciente sea vulnerable a otras infecciones y, de hecho, contribuir a la enfermedad. Esta es la razón por la que los órganos tendrían que ser alterados para que se ajustaran al ADN de los pacientes ( histocompatibilidad ). [ cita requerida ]
En 2005, el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia (NHMRC) declaró una moratoria de dieciocho años para todos los trasplantes de animales a humanos, concluyendo que los riesgos de transmisión de virus animales a los pacientes y a la comunidad en general no se habían resuelto. [66] Esta moratoria fue derogada en 2009 después de que una revisión del NHMRC declarara que "... los riesgos, si se regulan adecuadamente, son mínimos y aceptables dados los beneficios potenciales", citando los avances internacionales en la gestión y regulación de los xenotrasplantes por parte de la Organización Mundial de la Salud y la Agencia Europea de Medicamentos. [67]
Los retrovirus endógenos son restos de antiguas infecciones virales que se encuentran en los genomas de la mayoría de las especies de mamíferos, si no de todas. Integrados en el ADN cromosómico, se transfieren verticalmente a través de la herencia. [60] Debido a las muchas deleciones y mutaciones que acumulan con el tiempo, por lo general no son infecciosos en la especie huésped, sin embargo, el virus puede volverse infeccioso en otra especie. [49] Los PERV se descubrieron originalmente como partículas de retrovirus liberadas de células renales porcinas cultivadas. [68] La mayoría de las razas de cerdos albergan aproximadamente 50 genomas de PERV en su ADN. [69] Aunque es probable que la mayoría de estos sean defectuosos, algunos pueden producir virus infecciosos, por lo que cada genoma proviral debe secuenciarse para identificar cuáles representan una amenaza. Además, a través de la complementación y la recombinación genética, dos genomas de PERV defectuosos podrían dar lugar a un virus infeccioso. [70] Hay tres subgrupos de PERV infecciosos (PERV-A, PERV-B y PERV-C). Los experimentos han demostrado que PERV-A y PERV-B pueden infectar células humanas en cultivo. [69] [71] Hasta la fecha, ningún xenotrasplante experimental ha demostrado la transmisión de PERV, pero esto no significa que las infecciones por PERV en humanos sean imposibles. [64] Se han diseñado células de cerdo para inactivar los 62 PERV en el genoma utilizando la tecnología de edición genómica CRISPR Cas9 , [72] y se ha eliminado la infección del cerdo a las células humanas en cultivo. [73] [74] [75]
Los xenotrasplantes han sido un procedimiento controvertido desde que se intentaron por primera vez. Muchos, incluidos los grupos de derechos de los animales, se oponen firmemente a matar animales para extraer sus órganos para uso humano. [76] En la década de 1960, muchos órganos provenían de los chimpancés y se transfirieron a personas que estaban mortalmente enfermas y, a su vez, no vivieron mucho más tiempo después. [77] Los partidarios científicos modernos del xenotrasplante argumentan que los beneficios potenciales para la sociedad superan los riesgos, lo que hace que la búsqueda del xenotrasplante sea la opción moral. [78] Ninguna de las principales religiones se opone al uso de órganos de cerdos modificados genéticamente para trasplantes que salven vidas. [79] Sin embargo, religiones como el budismo y el jainismo han defendido durante mucho tiempo la no violencia hacia todas las criaturas vivientes. [51] En general, el uso de tejido de cerdo y vaca en humanos ha encontrado poca resistencia, salvo algunas creencias religiosas y algunas objeciones filosóficas. En la actualidad se aplican doctrinas de experimentación sin consentimiento, algo que no se hacía en el pasado, lo que puede dar lugar a nuevas directrices religiosas para fomentar la investigación médica sobre la base de directrices ecuménicas pronunciadas. La "regla común" es el mandato de bioética de los Estados Unidos vigente desde 2011. [actualizar][ 80]
A principios del siglo XX, cuando los estudios sobre xenotrasplantes apenas empezaban, pocos cuestionaban su moralidad y recurrían a los animales como una alternativa "natural" a los aloinjertos . [81] Aunque las obras satíricas se burlaban de los xenoinjertadores como Serge Voronoff y aparecían algunas imágenes que mostraban primates emocionalmente angustiados (a quienes Voronoff había privado de sus testículos), todavía no se habían hecho intentos serios de cuestionar la ciencia basándose en preocupaciones por los derechos de los animales. [81] El xenotrasplante no se tomó en serio, al menos en Francia, durante la primera mitad del siglo XX. [81]
Con el incidente de Baby Fae de 1984 como impulso, los activistas de los derechos de los animales comenzaron a protestar, atrayendo la atención de los medios y demostrando que algunas personas sentían que era poco ético y una violación de los derechos de los animales usar sus órganos para preservar la vida de un humano enfermo. [81] Tratar a los animales como meras herramientas para el sacrificio a demanda de la voluntad humana conduciría a un mundo que no preferirían. [81] Los partidarios del trasplante contraatacaron, alegando que salvar una vida humana justifica el sacrificio de un animal. [81] La mayoría de los activistas de los derechos de los animales encontraron el uso de órganos de primates más reprensible que los de, por ejemplo, cerdos. [81] Como Peter Singer et al. han expresado, muchos primates exhiben una mayor estructura social, habilidades de comunicación y afecto que los humanos mentalmente deficientes y los bebés humanos. [82] A pesar de esto, es considerablemente improbable que el sufrimiento animal proporcione suficiente impulso para que los reguladores impidan el xenotrasplante. [51]
La autonomía y el consentimiento informado son importantes a la hora de considerar los usos futuros del xenotrasplante. El paciente que se somete a un xenotrasplante debe ser plenamente consciente del procedimiento y no debe haber ninguna fuerza externa que influya en su decisión. [83] El paciente debe comprender los riesgos y beneficios de dicho trasplante. También se puede considerar una dimensión de salud pública . [84]
El Comité de Ética de la Asociación Internacional de Xenotrasplante señaló en 2003 que una cuestión ética importante es la respuesta social a dicho procedimiento. [85]
La aplicación de los cuatro principios de la bioética está estandarizada en la conducta moral de los laboratorios. [86] Los cuatro principios enfatizan el consentimiento informado, el juramento hipocrático de no hacer daño, el uso de habilidades para ayudar a otros y la protección del derecho a una atención de calidad. [87]
Aunque el xenotrasplante puede tener beneficios médicos futuros, también tiene el grave riesgo de introducir y propagar enfermedades infecciosas en la población humana. [88] Los gobiernos han redactado directrices con el propósito de formar la base de la vigilancia de las enfermedades infecciosas. [88] Las directrices del Reino Unido establecen que los pacientes tienen que aceptar "el suministro periódico de muestras corporales que luego se archivarían con fines epidemiológicos", "el análisis post mortem en caso de muerte, el almacenamiento de muestras post mortem y la divulgación de este acuerdo a su familia", "abstenerse de donar sangre, tejidos u órganos", "el uso de anticonceptivos de barrera cuando se mantienen relaciones sexuales", "mantener tanto el nombre como la dirección actual en el registro y notificar a las autoridades sanitarias pertinentes cuando se muda al extranjero" y "divulgar información confidencial, incluida la condición de receptor de xenotrasplante a los investigadores, a todos los profesionales de la salud de los que se buscan servicios profesionales y a los contactos cercanos, como las parejas sexuales actuales y futuras". [88] El paciente debe cumplir estas normas durante toda su vida o hasta que el gobierno determine que no hay necesidad de salvaguardas de salud pública. [88]
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) también ha indicado que, si se realiza un trasplante, el receptor debe someterse a un seguimiento durante el resto de su vida y renunciar a su derecho a retirarse. La razón para exigir un seguimiento de por vida se debe al riesgo de infecciones agudas que pueden ocurrir. La FDA sugiere que se debe implementar un programa de detección pasiva y que este se extienda durante toda la vida del receptor. [89]
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