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transtiretina

La transtiretina ( TTR o TBPA ) es una proteína de transporte en el plasma y el líquido cefalorraquídeo que transporta la hormona tiroidea tiroxina (T 4 ) y retinol al hígado. Así es como la transtiretina obtuvo su nombre : transporta tiroxina y retinol . El hígado secreta TTR a la sangre y el plexo coroideo secreta TTR al líquido cefalorraquídeo .

La TTR originalmente se llamó prealbúmina [5] (o prealbúmina fijadora de tiroxina) porque migraba más rápido que la albúmina en los geles de electroforesis . Se consideró que prealbúmina era un nombre engañoso, ya que no es un precursor sintético de la albúmina. El nombre alternativo TTR fue propuesto por DeWitt Goodman en 1981.

La proteína transtiretina está codificada por el gen TTR ubicado en el cromosoma 18.

Afinidades vinculantes

Funciona en conjunto con otras dos proteínas transportadoras de hormonas tiroideas en el suero:

En el líquido cefalorraquídeo, la TTR es el principal portador de T 4 . La TTR también actúa como transportador de retinol (vitamina A) a través de su asociación con la proteína fijadora de retinol (RBP) en la sangre y el LCR. Menos del 1% de los sitios de unión de T4 de TTR están ocupados en la sangre, lo que se aprovecha a continuación para evitar la disociación, el plegamiento incorrecto y la agregación de TTR, lo que conduce a la degeneración del tejido posmitótico.

Se sabe que muchas otras moléculas pequeñas se unen a los sitios de unión de la tiroxina, incluidos muchos productos naturales (como el resveratrol ), fármacos ( tafamidis , [6] diflunisal , [7] [8] [9] y ácido flufenámico ), [10]. y tóxicos ( PCB [11] ).

Estructura

TTR es un homotetrámero de 55 kDa con un dímero de dímeros de estructura cuaternaria que se sintetiza en el hígado , el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina para su secreción en el torrente sanguíneo, el líquido cefalorraquídeo y el ojo, respectivamente. Cada monómero es un polipéptido de 127 residuos rico en estructura de lámina beta . La asociación de dos monómeros a través de sus cadenas beta marginales forma un sándwich beta extendido. La asociación adicional de dos de estos dímeros cara a cara produce la estructura homotetramérica y crea los dos sitios de unión de tiroxina por tetrámero. Esta interfaz dímero-dímero, que comprende los dos sitios de unión de T 4 , es la interfaz dímero-dímero más débil y es la que se separa primero en el proceso de disociación del tetrámero. [12]

Papel en la enfermedad

Se sabe que el plegamiento incorrecto y la agregación de TTR están asociados con enfermedades amiloides [13] , incluida la amiloidosis por transtiretina de tipo salvaje , [14] amiloidosis por transtiretina hereditaria , [15] polineuropatía amiloide familiar (PAF), [16] [17] y miocardiopatía amiloide familiar ( FAC). [18]

Se sabe que la disociación del tetrámero TTR limita la velocidad de formación de fibrillas de amiloide. [19] [20] [21] Sin embargo, el monómero también debe desnaturalizarse parcialmente para que la TTR sea competente en cuanto a ensamblaje incorrecto, lo que da lugar a una variedad de estructuras agregadas, incluidas las fibrillas de amiloide . [22]

Se han descubierto al menos 114 mutaciones en este gen que causan enfermedades. [23] Si bien la TTR de tipo salvaje puede disociarse, plegarse mal y agregarse, lo que lleva a SSA (amiloidosis sistémica senil), se sabe que las mutaciones puntuales dentro de la TTR desestabilizan el tetrámero compuesto de subunidades de TTR mutantes y de tipo salvaje, lo que facilita una disociación y/o más fácil. o mal plegamiento y amiloidogénesis. [24] Un reemplazo de valina por metionina en la posición 30 (TTR V30M) es la mutación más comúnmente asociada con FAP. [25] El 3,9% de la población afroamericana porta un reemplazo de valina en la posición 122 por isoleucina (TTR V122I), y es la causa más común de FAC. [18] Se estima que el SSA afecta a más del 25 % de la población mayor de 80 años. [14] La gravedad de la enfermedad varía mucho según la mutación; algunas mutaciones causan la enfermedad en la primera o segunda década de la vida y otras son más benignas. El depósito de amiloide TTR generalmente se observa extracelularmente, aunque también se observan claramente dentro de los cardiomiocitos del corazón.

El tratamiento de la enfermedad amiloide TTR familiar (hereditaria) históricamente se ha basado en el trasplante de hígado como una forma cruda de terapia génica. [26] Debido a que la TTR se produce principalmente en el hígado, el reemplazo de un hígado que contiene un gen TTR mutante con un gen normal puede reducir los niveles de TTR mutante en el cuerpo a <5% de los niveles previos al trasplante. Sin embargo, ciertas mutaciones causan amiloidosis del SNC y, debido a su producción por el plexo coroideo, las enfermedades amiloides TTR del SNC no responden a la terapia génica mediada por el trasplante de hígado.

En 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó tafamidis (Vyndaqel) para mejorar la FAP. [6] Tafamidis estabiliza cinéticamente el tetrámero TTR, previniendo la disociación del tetrámero necesaria para la amiloidogénesis de TTR y la degradación del sistema nervioso autónomo [27] y/o el sistema nervioso periférico y/o el corazón. [21]

También se cree que la TTR tiene efectos secundarios beneficiosos, al unirse a la infame proteína beta-amiloide , previniendo así la tendencia natural del beta-amiloide a acumularse en las placas asociadas con las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer . Se cree que prevenir la formación de placa permite que una célula se deshaga de esta forma de proteína que de otro modo sería tóxica y, por lo tanto, ayuda a prevenir y tal vez incluso tratar la enfermedad. [28]

Actualmente existen sólidos datos genéticos [29] [30] y farmacológicos (consulte el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos para conocer los resultados del ensayo clínico de tafamidis) que indican que el proceso de formación de fibrillas de amiloide conduce a la degeneración del tejido posmitótico que causa FAP y probablemente FAC y SSA. La evidencia apunta a que los oligómeros generados en el proceso de amiloidogénesis conducen a la proteotoxicidad observada . [31] [32]

También se ha descubierto que el nivel de transtiretina en el líquido cefalorraquídeo es más bajo en pacientes con algunos trastornos neurobiológicos como la esquizofrenia . [33] El nivel reducido de transtiretina en el LCR puede indicar un menor transporte de tiroxina en el cerebro de pacientes con esquizofrenia.

Se sabe que la transtiretina contiene un dominio Gla y, por lo tanto, su producción depende de una modificación postraduccional que requiere vitamina K , pero no se ha explorado el vínculo potencial entre el estado de la vitamina K y la función tiroidea.

Debido a que la transtiretina se produce en parte en el plexo coroideo , puede usarse como marcador inmunohistoquímico para papilomas y carcinomas del plexo coroideo. [ cita necesaria ]

En marzo de 2015, hay dos ensayos clínicos en curso en proceso de reclutamiento en los Estados Unidos y en todo el mundo para evaluar tratamientos potenciales para la amiloidosis TTR. [34] [ necesita actualización ]

Interacciones

Se ha demostrado que la transtiretina interactúa con el perlecano . [35]

Referencias

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Otras lecturas

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