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Transportador de aminoácidos excitatorios 2

El transportador de aminoácidos excitatorios 2 ( EAAT2 ), también conocido como miembro 2 de la familia 1 de transportadores de solutos ( SLC1A2 ) y transportador de glutamato 1 ( GLT-1 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC1A2 . [5] [6] Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen, pero se desconoce su naturaleza de longitud completa. [6]

Función

SLC1A2 / EAAT2 es un miembro de una familia de proteínas transportadoras de solutos . La proteína unida a la membrana es el transportador principal que elimina el neurotransmisor excitatorio glutamato del espacio extracelular en las sinapsis del sistema nervioso central. La eliminación del glutamato es necesaria para la activación sináptica adecuada y para prevenir el daño neuronal por la activación excesiva de los receptores de glutamato . [6] EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato en el cerebro. [7] [8]

Importancia clínica

Las mutaciones y la disminución de la expresión de esta proteína están asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [6] El fármaco riluzol aprobado para el tratamiento de la ELA regula positivamente la EAAT2. [9]

Se ha demostrado que la ceftriaxona , un antibiótico, induce o mejora la expresión de EAAT2, lo que da como resultado una actividad reducida del glutamato. [10] Se ha demostrado que la ceftriaxona reduce el desarrollo y la expresión de tolerancia a los opiáceos y otras drogas de abuso. EAAT2 puede tener un papel importante en la adicción a las drogas y la tolerancia a las drogas adictivas. [11]

La regulación positiva de EAAT2 (GLT-1) causa un deterioro de la inhibición prepulso , un déficit de activación sensorial presente en esquizofrénicos y modelos animales de esquizofrenia. [12] [13] Se ha demostrado que algunos antipsicóticos reducen la expresión de EAAT2. [14] [15]

Interacciones

Se ha demostrado que SLC1A2 interactúa con JUB . [16]

Como objetivo farmacológico

EAAT2/GLT-1, al ser el subtipo más abundante de transportador de glutamato en el SNC, juega un papel clave en la regulación de la neurotransmisión de glutamato . La disfunción de EAAT2 se ha correlacionado con diversas patologías como lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer, entre otras. Por lo tanto, activadores de la función o potenciadores de la expresión de EAAT2/GLT-1 podrían servir como una terapia potencial para estas afecciones. Se ha descrito que los activadores traduccionales de EAAT2/GLT-1, como ceftriaxona y LDN/OSU-0212320, tienen efectos protectores significativos en modelos animales de ELA y epilepsia. Además, los activadores farmacológicos de la actividad de EAAT2/GLT-1 se han explorado durante décadas y actualmente están surgiendo como herramientas prometedoras para la neuroprotección, teniendo ventajas potenciales sobre los activadores de expresión. [17]

Se sabe que el DL-TBOA, el WAY-213,613 y el ácido dihidrokainico son inhibidores de la proteína y funcionan como excitotoxinas. Pueden considerarse una nueva clase de toxinas de agentes nerviosos , que inducen niveles tóxicos de glutamato a través de la inhibición del transporte de una manera análoga al efecto del sarín sobre la colinesterasa . Los antídotos para este tipo de envenenamiento nunca se han probado formalmente en cuanto a su eficacia y no están fácilmente disponibles para uso médico. [18]

La adicción a ciertas drogas (p. ej., cocaína , heroína , alcohol y nicotina ) se correlaciona con una reducción persistente en la expresión de EAAT2 en el núcleo accumbens (NAcc); [19] la expresión reducida de EAAT2 en esta región está implicada en el comportamiento adictivo de búsqueda de drogas. [19] En particular, la desregulación a largo plazo de la neurotransmisión de glutamato en el NAcc de los adictos se asocia con un aumento en la vulnerabilidad a la recaída después de la reexposición a la droga adictiva o sus señales asociadas a la droga . [19] Los medicamentos que ayudan a normalizar la expresión de EAAT2 en esta región, como la N-acetilcisteína , se han propuesto como una terapia complementaria para el tratamiento de la adicción a la cocaína, la nicotina, el alcohol y otras drogas. [19]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110436 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000005089 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Pines G, Danbolt NC, Bjørås M, Zhang Y, Bendahan A, Eide L, Koepsell H, Storm-Mathisen J, Seeberg E, Kanner BI (diciembre de 1992). "Clonación y expresión de un transportador de L-glutamato de cerebro de rata". Naturaleza . 360 (6403): 464–7. Código Bib :1992Natur.360..464P. doi :10.1038/360464a0. PMID  1448170. S2CID  4243369.
  6. ^ abcd "Gen Entrez: familia de transportadores de solutos SLC1A2 1 (transportador de glutamato de alta afinidad glial), miembro 2".
  7. ^ ab Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (julio de 2015). "Diseño de nuevas nanoformulaciones dirigidas al transportador de glutamato, el transportador de aminoácidos excitatorios 2: implicaciones en el tratamiento de la adicción a las drogas". J. Pers. Nanomed . 1 (1): 3–9. PMC 4666545 . PMID  26635971. El transportador de glutamato 1 (GLT1)/transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2) es responsable de la recaptación de más del 90 % de glutamato en el SNC [12–14]. 
  8. ^ Holmseth S; Scott HA; Real K; Lehre KP; Leergaard TB; Bjaalie JG; Danbolt NC (2009). "Las concentraciones y distribuciones de tres variantes C-terminales de la proteína transportadora de glutamato GLT1 (EAAT2; slc1a2) en el tejido cerebral de ratas sugieren una regulación diferencial". Neurociencia . 162 (4): 1055–71. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. S2CID  41615013. Desde entonces, se ha caracterizado una familia de cinco transportadores de glutamato de alta afinidad que es responsable de la regulación precisa de los niveles de glutamato en sitios sinápticos y extrasinápticos, aunque el transportador de glutamato 1 (GLT1) es responsable de más del 90% de la captación de glutamato en el cerebro.3 La importancia de GLT1 se destaca aún más por la gran cantidad de trastornos neuropsiquiátricos asociados con la neurotoxicidad inducida por glutamato. Aclaración de la nomenclatura El principal transportador de glutamato glial se conoce como GLT1 en la literatura sobre roedores y como transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2) en la literatura humana.


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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .