Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
La desoxinucleotidil transferasa terminal ( TdT ), también conocida como ADN nucleotidilxotransferasa ( DNTT ) o transferasa terminal , es una ADN polimerasa especializada expresada en células linfoides inmaduras, pre-B, pre-T y en células de leucemia/linfoma linfoblástico agudo . TdT agrega N-nucleótidos a los exones V, D y J de los genes TCR y BCR durante la recombinación de genes de anticuerpos , lo que permite el fenómeno de diversidad de unión . En humanos, la transferasa terminal está codificada por el gen DNTT . [5] [6] Como miembro de la familia X de enzimas ADN polimerasas , funciona junto con la polimerasa λ y la polimerasa μ, las cuales pertenecen a la misma familia X de enzimas polimerasas. La diversidad introducida por la TdT ha jugado un papel importante en la evolución del sistema inmunológico de los vertebrados, aumentando significativamente la variedad de receptores de antígenos con los que está equipada una célula para combatir patógenos. Los estudios que utilizaron ratones knockout para TdT han encontrado reducciones drásticas (10 veces) en la diversidad del receptor de células T (TCR) en comparación con la de los sistemas normales o de tipo salvaje. La mayor diversidad de TCR con los que está equipado un organismo conduce a una mayor resistencia a la infección. [7] [8] Aunque la TdT fue una de las primeras ADN polimerasas identificadas en mamíferos en 1960, [9] sigue siendo una de las ADN polimerasas menos comprendidas. [7] En 2016-18, se descubrió que TdT demostraba un comportamiento dependiente de la plantilla trans además de su comportamiento independiente de la plantilla más conocido [10] [11]
La TdT está ausente en las HSC del hígado fetal , lo que afecta significativamente la diversidad de unión en las células B durante el período fetal. [12]
Función y regulación
Generalmente, la TdT cataliza la adición de nucleótidos al extremo 3' de una molécula de ADN . A diferencia de la mayoría de las ADN polimerasas, no requiere una plantilla. El sustrato preferido de esta enzima es un saliente 3' , pero también puede agregar nucleótidos a extremos 3' romos o rebajados. Además, la TdT es la única polimerasa que se sabe que cataliza la síntesis de polímeros de ADN de 2 a 15 nt a partir de nucleótidos libres en solución in vivo . [13] In vitro , este comportamiento cataliza la formación general de polímeros de ADN sin longitud específica. [14] Se supone que los fragmentos de ADN de 2 a 15 nt producidos in vivo actúan en vías de señalización relacionadas con la reparación del ADN y/o la maquinaria de recombinación. [13] Como muchas polimerasas, la TdT requiere un cofactor de catión divalente ; [15] sin embargo, la TdT es única en su capacidad para utilizar una gama más amplia de cationes como Mg 2+ , Mn 2+ , Zn 2+ y Co 2+ . [15] La tasa de actividad enzimática depende de los cationes divalentes disponibles y del nucleótido que se agrega. [16]
La TdT se expresa principalmente en los órganos linfoides primarios, como el timo y la médula ósea. La regulación de su expresión se produce a través de múltiples vías. Estos incluyen interacciones proteína-proteína, como aquellas con TdIF1. TdIF1 es otra proteína que interactúa con TdT para inhibir su función al enmascarar la región de unión al ADN de la polimerasa TdT. La regulación de la expresión de TdT también existe a nivel transcripcional, con regulación influenciada por factores específicos de la etapa y ocurre de una manera restrictiva en el desarrollo. [7] [17] [18] Aunque la expresión generalmente se encuentra en los órganos linfoides primarios, trabajos recientes han sugerido que la estimulación a través del antígeno puede resultar en la expresión secundaria de TdT junto con otras enzimas necesarias para el reordenamiento de genes fuera del timo para T -células. [19] Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda producen en gran medida TdT en exceso. [16] Las líneas celulares derivadas de estos pacientes sirvieron como una de las primeras fuentes de TdT pura y llevaron al descubrimiento de que existen diferencias en la actividad entre las isoformas humanas y bovinas. [16]
Mecanismo
Al igual que muchas polimerasas , el sitio catalítico de TdT tiene dos cationes divalentes en su dominio palmar que ayudan en la unión de nucleótidos, ayudan a reducir el pK a del grupo 3'-OH y, en última instancia, facilitan la salida del subproducto pirofosfato resultante. [20] [21]
Variación de isoformas
Se han observado varias isoformas de TdT en ratones, bovinos y humanos. Hasta la fecha, se han identificado dos variantes en ratones y tres en humanos. [22]
Las dos variantes de empalme identificadas en ratones se denominan según sus respectivas longitudes: TdTS consta de 509 aminoácidos, mientras que TdTL, la variante más larga, consta de 529 aminoácidos. Las diferencias entre TdTS y TdTL ocurren fuera de las regiones que se unen al ADN y a los nucleótidos. Que la diferencia de 20 aminoácidos afecte la actividad enzimática es controvertido, y algunos argumentan que las modificaciones de TdTL confieren actividad exonucleasa, mientras que otros argumentan que TdTL y TdTS tienen una actividad in vitro casi idéntica . Además, se informa que TdTL puede modular la actividad catalítica de TdTS in vivo a través de un mecanismo desconocido. Se sugiere que esto ayuda en la regulación del papel de TdT en la recombinación de V(D)J. [23]
Las isoformas de TdT humana tienen tres variantes: TdTL1, TdTL2 y TdTS. TdTL1 se expresa ampliamente en líneas celulares linfoides, mientras que TdTL2 se expresa predominantemente en linfocitos pequeños normales. Ambos se localizan en el núcleo cuando se expresan [24] y ambos poseen actividad exonucleasa 3'->5'. [25] Por el contrario, las isoformas de TdTS no poseen actividad exonucleasa y realizan el alargamiento necesario durante la recombinación V(D)J. [25] Dado que una actividad exonucleasa similar hipotética en TdTL murino se encuentra en TdTL humano y bovino, algunos postulan que las isoformas de TdTL bovino y humano regulan las isoformas de TdTS de una manera similar a la propuesta en ratones. [23] Además, algunos plantean la hipótesis de que TdTL1 puede estar involucrado en la regulación de la actividad de TdTL2 y/o TdTS.
Papel en la recombinación V (D) J
Tras la acción de las enzimas RAG 1/2, el ADN bicatenario escindido queda con estructuras en horquilla al final de cada segmento de ADN creado por el evento de escisión. Ambas horquillas se abren mediante el complejo Artemisa , que tiene actividad endonucleasa cuando se fosforila, proporcionando los extremos 3'OH libres sobre los que actúa la TdT. Una vez que el complejo de Artemisa haya hecho su trabajo y haya agregado nucleótidos palindrómicos (nucleótidos P) a las horquillas de ADN recién abiertas, el escenario estará listo para que la TdT haga su trabajo. TdT ahora puede entrar y agregar N-nucleótidos a los P-nucleótidos existentes en la dirección 5' a 3' en la que se sabe que funcionan las polimerasas. En promedio, se añaden de 2 a 5 pares de bases aleatorias a cada extremo 3' generado después de la acción del complejo de Artemisa. El número de bases agregadas es suficiente para que los dos segmentos de ADNss recién sintetizados se sometan a una alineación de microhomología durante la unión de extremos no homólogos de acuerdo con los patrones normales de emparejamiento de bases de Watson-Crick (AT, CG). A partir de ahí, los nucleótidos desapareados son escindidos por una exonucleasa, como el Complejo Artemisa (que tiene actividad exonucleasa además de actividad endonucleasa), y luego las polimerasas dependientes de molde pueden llenar los espacios, creando finalmente la nueva unión codificante con la acción de la ligasa para combinar. los segmentos. Aunque la TdT no discrimina entre los cuatro pares de bases al agregarlos a los segmentos de N-nucleótidos, ha mostrado un sesgo para los pares de bases de guanina y citosina . [7]
Actividad dependiente de la plantilla
De una manera dependiente de la plantilla, TdT puede incorporar nucleótidos a través de roturas de cadena en el ADN bicatenario de una manera denominada trans en contraste con el mecanismo in cis que se encuentra en la mayoría de las polimerasas. Esto ocurre de manera óptima con una ruptura de un par de bases entre hebras y menos con una brecha cada vez mayor. Esto se ve facilitado por una subsección de TdT llamada Loop1 que busca selectivamente roturas breves en el ADN bicatenario. Además, el descubrimiento de esta actividad dependiente de la plantilla ha llevado a hipótesis mecanicistas más convincentes sobre cómo surge la distribución de longitudes de las adiciones de las regiones N en la recombinación V(D)J. [26]
La polimerasa μ y la polimerasa λ exhiben una actividad sintética dependiente de la plantilla trans similar a la TdT, pero sin una dependencia similar del ADN bicatenario aguas abajo. [27] Además, también se ha descubierto que la polimerasa λ exhibe una actividad sintética similar independiente de la plantilla. Además de su actividad como transferasa terminal, se sabe que también funciona de una manera más general dependiente de la plantilla. [28] Las similitudes entre TdT y la polimerasa μ sugieren que están estrechamente relacionadas evolutivamente. [26]
Usos
La transferasa terminal tiene aplicaciones en biología molecular . Puede usarse en RACE para agregar nucleótidos que luego pueden usarse como plantilla para un cebador en PCR posterior . También se puede utilizar para añadir nucleótidos marcados con isótopos radiactivos , por ejemplo en el ensayo TUNEL ( T erminal deoxynucleotidyl transferase d UTP N ick End L abeling) para la demostración de la apoptosis (que está marcada, en parte, por ADN fragmentado ) . ). También se utiliza en el ensayo de inmunofluorescencia para el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda . [29]
En inmunohistoquímica y citometría de flujo, los anticuerpos contra TdT se pueden utilizar para demostrar la presencia de células T y B inmaduras y células madre hematopoyéticas pluripotentes , que poseen el antígeno, mientras que las células linfoides maduras son siempre TdT negativas. Mientras que las células TdT positivas se encuentran en pequeñas cantidades en los ganglios linfáticos y las amígdalas sanos, las células malignas de la leucemia linfoblástica aguda también son TdT positivas y, por lo tanto, el anticuerpo puede usarse como parte de un panel para diagnosticar esta enfermedad y para distinguirlo de, por ejemplo, los tumores de células pequeñas de la infancia. [30]
TdT también ha visto una aplicación reciente en la síntesis De Novo de oligonucleótidos, con análogos unidos de TdT-dNTP capaces de extender el cebador en 1 nt a la vez. [31] En otras palabras, la enzima TdT ha demostrado la capacidad de producir ADN sintético agregando una letra a la vez a una secuencia de cebador.
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