La tolerancia o insensibilidad a un fármaco es un concepto farmacológico que describe la reacción reducida de los sujetos a un fármaco tras su uso repetido. Aumentar su dosis puede volver a amplificar los efectos del fármaco; sin embargo, esto puede acelerar la tolerancia, reduciendo aún más los efectos del fármaco. La tolerancia a un fármaco es indicativa del consumo de drogas, pero no está necesariamente asociada con la dependencia o adicción a las drogas . [4] El proceso de desarrollo de la tolerancia es reversible (p. ej., a través de unas vacaciones del fármaco [5] ) y puede involucrar tanto factores fisiológicos como psicológicos . [6]
También se puede desarrollar tolerancia a los efectos secundarios de los medicamentos , [7] en cuyo caso la tolerancia es una característica deseable. Una intervención médica que tiene como objetivo aumentar la tolerancia (por ejemplo, inmunoterapia con alérgenos , en la que uno se expone a cantidades cada vez mayores de alérgenos para disminuir las reacciones alérgicas ) se denomina desensibilización a medicamentos . [8]
El concepto opuesto a la tolerancia a las drogas es la tolerancia inversa , en cuyo caso la reacción o el efecto del sujeto aumentarán tras su uso repetido. Las dos nociones no son incompatibles y la tolerancia a veces puede conducir a una tolerancia inversa. Por ejemplo, los grandes bebedores inicialmente desarrollan tolerancia al alcohol (lo que les obliga a beber cantidades mayores para lograr un efecto similar), pero el consumo excesivo puede causar daño hepático , lo que los pone en riesgo de intoxicación al beber incluso cantidades muy pequeñas de alcohol. [9]
La tolerancia a un medicamento no debe confundirse con la tolerabilidad del medicamento , que se refiere al grado en que un paciente puede tolerar los efectos adversos evidentes de un medicamento.
La taquifilaxia es una subcategoría de tolerancia a fármacos que se refiere a casos de aparición repentina y a corto plazo de tolerancia después de la administración de un fármaco. [10]
La tolerancia farmacodinámica comienza cuando la respuesta celular a una sustancia se reduce con el uso repetido. Una causa común de tolerancia farmacodinámica son las altas concentraciones de una sustancia que se une constantemente al receptor , desensibilizándolo a través de la interacción constante. [11] Otras posibilidades incluyen una reducción en la densidad del receptor (generalmente asociada con agonistas del receptor), otros mecanismos que conducen a cambios en la tasa de disparo del potencial de acción o alteraciones en la transcripción de proteínas, entre otras adaptaciones. [12] [13] La tolerancia farmacodinámica a un antagonista del receptor implica lo inverso, es decir, un aumento en la tasa de disparo del receptor, un aumento en la densidad del receptor u otros mecanismos.
Si bien la mayoría de los casos de tolerancia farmacodinámica ocurren después de una exposición sostenida a un fármaco, pueden producirse casos de tolerancia aguda o instantánea (taquifilaxia). [14]
La farmacocinética se refiere a la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos (ADME). Todos los fármacos psicoactivos se absorben primero en el torrente sanguíneo, se transportan por la sangre a varias partes del cuerpo, incluido el sitio de acción (distribución), se descomponen de alguna manera (metabolismo) y, finalmente, se eliminan del cuerpo (excreción). Todos estos factores son determinantes muy importantes de las propiedades farmacológicas cruciales de un fármaco, incluida su potencia, efectos secundarios y duración de acción.
La tolerancia farmacocinética (tolerancia disposicional) se produce debido a una disminución de la cantidad de la sustancia que llega al sitio que afecta. Esto puede deberse a un aumento en la inducción de las enzimas necesarias para la degradación del fármaco, por ejemplo, las enzimas CYP450. Esto se observa con mayor frecuencia con sustancias como el etanol .
Este tipo de tolerancia es más evidente con la ingestión oral, porque otras vías de administración de fármacos evitan el metabolismo de primer paso . La inducción enzimática es en parte responsable del fenómeno de la tolerancia, en el que el uso repetido de un fármaco conduce a una reducción de su efecto. Sin embargo, es sólo uno de los diversos mecanismos que conducen a la tolerancia.
La tolerancia conductual se produce con el uso de ciertas drogas psicoactivas, donde la tolerancia a un efecto conductual de una droga, como el aumento de la actividad motora por metanfetamina, ocurre con el uso repetido. Puede ocurrir a través del aprendizaje independiente de la droga o como una forma de tolerancia farmacodinámica en el cerebro; el primer mecanismo de tolerancia conductual ocurre cuando uno aprende cómo superar activamente el deterioro inducido por la droga a través de la práctica. La tolerancia conductual a menudo depende del contexto, lo que significa que la tolerancia depende del entorno en el que se administra la droga, y no de la droga en sí. [15] La sensibilización conductual describe el fenómeno opuesto.
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a la droga, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de la droga, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a la droga, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular por el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con la droga.
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. ... Además, hay cada vez más evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Trastorno por consumo de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al consumo recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad e incapacidad para cumplir con responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por consumo de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial del autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.