Los canales de calcio de tipo T son canales de calcio activados por bajo voltaje que se inactivan durante la hiperpolarización de la membrana celular, pero luego se abren a la despolarización. La entrada de calcio en varias células tiene muchas respuestas fisiológicas diferentes asociadas con ella. Dentro de las células del músculo cardíaco y las células del músculo liso, la activación del canal de calcio dependiente del voltaje inicia la contracción directamente al permitir que la concentración citosólica aumente. No solo se sabe que los canales de calcio de tipo T están presentes en el músculo cardíaco y liso, sino que también están presentes en muchas células neuronales dentro del sistema nervioso central. Diferentes estudios experimentales dentro de la década de 1970 permitieron la distinción de los canales de calcio de tipo T (canales de calcio de apertura transitoria) de los ya conocidos canales de calcio de tipo L (canales de calcio de larga duración). Los nuevos canales de tipo T eran muy diferentes de los canales de calcio de tipo L debido a su capacidad de ser activados por potenciales de membrana más negativos, tenían una pequeña conductancia de canal único y también no respondían a los fármacos antagonistas del calcio que estaban presentes. [1] Estos canales de calcio distintos generalmente se encuentran dentro del cerebro, el sistema nervioso periférico, el corazón, el músculo liso, los huesos y el sistema endocrino. [2]
Las estructuras distintivas de los canales de calcio de tipo T son las que les permiten conducir de esta manera, y consisten en una subunidad α 1 primaria . La subunidad α 1 de los canales de tipo T es la subunidad primaria que forma el poro del canal y permite la entrada de calcio.
Los canales de calcio de tipo T funcionan para controlar la actividad de marcapasos del nódulo SA dentro del corazón y transmiten potenciales de acción rápidos dentro del tálamo . Estos canales permiten ráfagas rítmicas continuas que controlan el nódulo SA del corazón. [3]
La evidencia farmacológica de los canales de calcio de tipo T sugiere que desempeñan un papel en varias formas de cáncer , [4] epilepsia de ausencia , [5] dolor , [6] y enfermedad de Parkinson . [7] Se están realizando continuamente más investigaciones para comprender mejor estos canales distintos, así como para crear medicamentos que se dirijan selectivamente a estos canales.
Al igual que cualquier otro canal en una membrana celular, la función principal del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T es permitir el paso de iones, en este caso calcio, a través de la membrana cuando el canal está activado. Cuando se produce la despolarización de la membrana en una membrana celular donde están incrustados estos canales, se abren y permiten que el calcio entre en la célula, lo que conduce a varios eventos celulares diferentes según en qué parte del cuerpo se encuentre la célula. Como miembro de la subfamilia Ca v 3 de canales de calcio dependientes de voltaje, la función del canal de tipo T es importante para la activación repetitiva de potenciales de acción en células con patrones de activación rítmica, como las células del músculo cardíaco y las neuronas del tálamo del cerebro. [1] Los canales de calcio de tipo T se activan en el mismo rango que los canales de sodio dependientes de voltaje , que es de aproximadamente -55 mV. Debido a este valor muy negativo en el que estos canales están activos, existe una gran fuerza impulsora para que el calcio entre en la célula. El canal de tipo T está regulado tanto por la dopamina como por otros neurotransmisores, que inhiben las corrientes de tipo T. Además, en ciertas células, la angiotensina II mejora la activación de los canales de tipo T. [1]
Esto es importante en los eventos de despolarización antes mencionados en la actividad de marcapasos del nódulo sinoauricular (SA) en el corazón y en los relés neuronales del tálamo para que pueda ocurrir una transmisión rápida de potenciales de acción. Esto es muy importante para el corazón cuando es estimulado por el sistema nervioso simpático que hace que la frecuencia cardíaca aumente, ya que no solo el canal de calcio de tipo T proporciona un impulso de despolarización adicional además de los canales de sodio dependientes del voltaje para causar una despolarización más fuerte, sino que también ayuda a proporcionar una despolarización más rápida de las células cardíacas. [1] [3]
Otra faceta importante del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T es su rápida inactivación dependiente de voltaje en comparación con la de otros canales de calcio. Por lo tanto, si bien ayudan a proporcionar una despolarización más fuerte y rápida de las células musculares cardíacas y las células nerviosas del tálamo, los canales de tipo T también permiten eventos de despolarización más frecuentes. Esto es muy importante en el corazón por el simple hecho de que el corazón es más propenso a aumentar su frecuencia de disparo cuando es estimulado por el sistema nervioso simpático que inerva sus tejidos. Aunque todas estas funciones del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T son importantes, posiblemente la más importante de sus funciones sea su capacidad para generar potenciales que permiten ráfagas rítmicas de potenciales de acción en las células cardíacas del nódulo sinoatrial del corazón y en el tálamo del cerebro. [1] Debido a que los canales de tipo T dependen del voltaje, la hiperpolarización de la célula más allá de su voltaje de inactivación cerrará los canales en todo el nódulo SA y permitirá que ocurra otro evento despolarizante. La dependencia del voltaje del canal tipo T contribuye al latido rítmico del corazón. [3]
Los canales de calcio dependientes del voltaje están formados por varias subunidades. La subunidad α 1 es la subunidad primaria que forma el poro transmembrana del canal. [1] La subunidad α 1 también determina el tipo de canal de calcio. Las subunidades β, α 2 δ y γ, presentes solo en algunos tipos de canales de calcio, son subunidades auxiliares que desempeñan funciones secundarias en el canal. [2]
La subunidad α 1 de los canales de calcio de tipo T es similar en estructura a las subunidades α de los canales de K + (ion potasio), canales de Na + (ion sodio) y otros canales de Ca 2+ (ion calcio). La subunidad α 1 está compuesta por cuatro dominios (I-IV), y cada dominio contiene 6 segmentos transmembrana (S1-S6). Los bucles hidrofóbicos entre los segmentos S5 y S6 de cada dominio forman el poro del canal. [1] [3] El segmento S4 contiene una gran cantidad de residuos cargados positivamente y funciona como sensor de voltaje de la apertura o cierre del canal en función del potencial de membrana. [3] Actualmente se desconoce el método exacto por el cual el segmento S4 controla la apertura y el cierre del canal.
Las subunidades β, α 2 δ y γ son subunidades auxiliares que afectan las propiedades de los canales en algunos canales de calcio. La subunidad α 2 δ es un dímero con una porción α 2 extracelular unida a una porción δ transmembrana. La subunidad β es una proteína de membrana intracelular. Las subunidades α 2 δ y β tienen un efecto sobre la conductancia y la cinética del canal. [8] La subunidad γ es una proteína de membrana que tiene un efecto sobre la sensibilidad al voltaje del canal. [8] La evidencia actual muestra que las subunidades α 1 de tipo T aisladas tienen un comportamiento similar a los canales de tipo T naturales, lo que sugiere que las subunidades β, α 2 δ y γ están ausentes de los canales de calcio de tipo T y los canales están formados solo por una subunidad α 1. [3]
Hay tres tipos conocidos de canales de calcio de tipo T, cada uno asociado con una subunidad α 1 específica .
Cuando estos canales no funcionan correctamente o no existen en sus dominios habituales, pueden surgir varios problemas.
Los canales de calcio de tipo T se expresan en diferentes cánceres humanos, como el de mama, colon, próstata, insulinoma , retinoblastoma , leucemia , ovario y melanoma , y también desempeñan papeles clave en la proliferación, supervivencia y regulación de la progresión del ciclo celular en estas formas de cáncer. Esto se demostró a través de estudios que mostraron que la regulación negativa de las isoformas del canal de tipo T, o simplemente el bloqueo de los canales de calcio de tipo T, causaban efectos citostáticos en células cancerosas como gliomas , mama, melanomas y cánceres de ovario, esófago y colorrectal. Algunas de las formas más notorias de tumores cancerosos contienen células madre cancerosas (CSC), lo que las hace particularmente resistentes a cualquier terapia contra el cáncer. Además, existe evidencia que sugiere que la presencia de CSC en tumores humanos puede estar asociada con la expresión de canales de calcio de tipo T en los tumores. [6]
La principal enfermedad que afecta al canal de calcio de tipo T es la epilepsia de ausencia . Esta enfermedad es causada por mutaciones del propio canal de calcio de tipo T. Los individuos con crisis de ausencia tienen breves períodos de paro conductual y falta de respuesta. [1] Los experimentos en la rata con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo ( GAERS ) sugirieron que la epilepsia de ausencia en la rata estaba relacionada con la expresión de la proteína del canal de tipo T. [5] De hecho, las neuronas aisladas del núcleo reticular del tálamo del GAERS mostraron corrientes de tipo T un 55% mayores, y estas corrientes se atribuyeron a un aumento en el ARNm de Ca v 3.2, según Tally et al. [5] lo que sugiere que la expresión de la proteína de tipo T estaba regulada al alza en el GAERS. Experimentos posteriores en el GAERS mostraron que, de hecho, la expresión de los canales de calcio de tipo T desempeña un papel clave en las crisis causadas por la epilepsia de ausencia en el GAERS. [5] Además, otras evidencias sugieren que la expresión del canal de calcio de tipo T no solo se regula positivamente en la epilepsia de ausencia, sino también en otras formas de epilepsia. [5] Los tratamientos de primera línea para la epilepsia de ausencia infantil , valproato y etosuximida , son ambos bloqueadores de los canales de calcio de tipo T; el tratamiento de segunda línea, lamotrigina , aunque no es un bloqueador del canal de calcio de tipo T, inhibe los canales de calcio activados de alto voltaje. [9]
Se ha descubierto que la isoforma Cav3.2 de los canales de calcio de tipo T está implicada en el dolor en modelos animales con dolor agudo [10] y dolor crónico: dolor neuropático [4] [11] (PDN), dolor inflamatorio [12] y dolor visceral . [13]
En los modelos animales y humanos de la enfermedad de Parkinson, se produce un aumento de la activación neuronal en todo el sistema motor central. [14] Los canales de calcio de tipo T se expresan en gran medida en las estructuras de los ganglios basales , así como en las neuronas de las áreas motoras del tálamo, y se cree que contribuyen a la activación normal y patológica mediante la activación de bajo umbral. [15] Las neuronas receptoras de los ganglios basales del tálamo son particularmente interesantes porque son inhibidas directamente por la salida de los ganglios basales. [16] En consonancia con el modelo de frecuencia estándar de los ganglios basales, el aumento de la activación en las estructuras de salida de los ganglios basales observado en la enfermedad de Parkinson exageraría el tono inhibidor en las neuronas talamocorticales. Esto puede proporcionar la hiperpolarización necesaria para desactivar los canales de calcio de tipo T, lo que puede dar lugar a la activación de rebote. En el comportamiento normal, la ráfaga probablemente juega un papel en el aumento de la probabilidad de transmisión sináptica , iniciando cambios de estado entre el reposo y el movimiento, y podría indicar plasticidad neuronal debido a las cascadas intracelulares provocadas por la rápida afluencia de calcio. [17] Si bien estas funciones no son mutuamente excluyentes, la más atractiva es la hipótesis de que la ráfaga persistente promueve un estado motor resistente al cambio, lo que potencialmente explica los síntomas acinéticos de la enfermedad de Parkinson. [18]
Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC), como el mibefradil, también pueden bloquear los canales de calcio de tipo L, otras enzimas y otros canales. [4] En consecuencia, todavía se están realizando investigaciones para diseñar medicamentos altamente selectivos que puedan dirigirse únicamente a los canales de calcio de tipo T. [4]
Además, dado que los canales de calcio de tipo T están involucrados en la proliferación, supervivencia y progresión del ciclo celular de estas células, son objetivos potenciales para la terapia contra el cáncer. [4] Como se mencionó anteriormente, el bloqueo o la regulación negativa de los canales de calcio de tipo T causa citostasis en tumores; pero este bloqueo o regulación negativa de los canales T también puede inducir efectos citotóxicos . En consecuencia, aún no está claro cuáles son los beneficios o desventajas de dirigirse a los canales de calcio de tipo T en la terapia contra el cáncer. [4] Por otro lado, una terapia combinada que implica la administración de un antagonista del canal de tipo T seguida de una terapia citotóxica se encuentra actualmente en su fase de ensayo clínico . [4]
Además, los medicamentos utilizados para tratar la PDN están asociados con efectos secundarios graves y si se dirigen específicamente a la isoforma CaV3.2 (responsable del desarrollo del dolor neuropático en la PDN), podrían reducir los efectos secundarios. [6] Como resultado, actualmente se están realizando investigaciones para mejorar o diseñar nuevos medicamentos. [6]
Los canales de calcio de tipo T representan un enfoque alternativo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ya que su influencia principal no afecta al sistema dopaminérgico central . Por ejemplo, ofrecen un gran potencial para reducir los efectos secundarios de la terapia de reemplazo de dopamina, como la discinesia inducida por levodopa . La coadministración de bloqueadores de los canales de calcio de tipo T con medicamentos estándar para la enfermedad de Parkinson es más popular en Japón, y varios estudios clínicos han demostrado una eficacia significativa. [7] Sin embargo, la mayoría de estos medicamentos son experimentales y funcionan de manera no específica, lo que potencialmente influye en la cinética del canal de sodio, así como en la síntesis de dopamina. Recientemente se han descubierto nuevos inhibidores de los canales de calcio de tipo T que se dirigen de manera más selectiva al subtipo de canal CaV3.3 expresado en las neuronas motoras centrales, mostrando una modulación robusta en modelos de roedores y primates de la enfermedad de Parkinson. [15] [19]