La oxidación con dioxiranos se refiere a la introducción de oxígeno en sustratos orgánicos utilizando dioxiranos . Los dioxiranos son bien conocidos por las epoxidaciones (síntesis de epóxidos a partir de alquenos ). [1] Los dioxiranos oxidan otras funciones insaturadas, heteroátomos y enlaces CH de alcanos. [2] Los dioxiranos son oxidantes libres de metales.
Los dioxiranos son oxidantes electrofílicos que reaccionan más rápidamente con enlaces dobles ricos en electrones que con enlaces pobres en electrones; sin embargo, ambas clases de sustratos pueden epoxidarse en un período de tiempo razonable. El mecanismo de epoxidación con dioxiranos probablemente involucra una transferencia concertada de oxígeno a través de un estado de transición espiro . A medida que ocurre la transferencia de oxígeno, el plano del oxirano es perpendicular y biseca el plano del sistema pi del alqueno. La configuración del alqueno se mantiene en el producto, descartando intermediarios radicales de larga duración. Además, el estado de transición espiro se ha utilizado para explicar la selectividad en epoxidaciones enantioselectivas con cetonas quirales. [1]
La epoxidación diastereoselectiva se puede lograr mediante el uso de materiales de partida de alquenos con caras diastereotópicas. Cuando el 3-isopropilciclohexeno racémico se sometió a oxidación con DMD, el epóxido trans , que resultó del ataque a la cara menos impedida del doble enlace, fue el producto principal. [1]
Las epoxidaciones de enlaces dobles ricos en electrones producen intermediarios de la oxidación de Rubottom . Tras la hidrólisis, estos siloxiepóxidos producen α-hidroxicetonas. [1]
Los enlaces dobles pobres en electrones tardan mucho más en epoxidarse. Se puede utilizar calor para estimular la oxidación, aunque la temperatura de reacción nunca debe superar los 50 °C para evitar la descomposición del dioxirano [1].
Los alquenos unidos a grupos tanto atractores como donadores de electrones tienden a comportarse como los primeros, requiriendo largos tiempos de oxidación y, ocasionalmente, algo de calentamiento. Al igual que los epóxidos pobres en electrones, los productos epóxicos de esta clase de sustratos suelen ser estables con respecto a la hidrólisis. [3]
En sustratos que contienen múltiples enlaces dobles, el enlace doble más rico en electrones tiende a epoxidarse primero. [4]
Las epoxidaciones que emplean oxona acuosa y una cantidad catalítica de cetona son convenientes si se debe utilizar un dioxirano especializado (como en aplicaciones asimétricas) o si el aislamiento del dioxirano es inconveniente. La descomposición hidrolítica del producto de epoxidación puede resultar de gran utilidad. [5]
Se aplicó la epoxidación DMD diastereoselectiva de una cetona insaturada quiral a la síntesis de verrucosan-2β-ol. [6]
La epoxidación enantioselectiva del dioxirano es fundamental en una secuencia sintética que conduce a un análogo del glabrescol. La secuencia produjo el análogo del glabrescol con un rendimiento general del 31 % en solo dos pasos. [7]
La epoxidación de dioxirano se compara favorablemente con oxidaciones de perácidos relacionadas. Los perácidos generan subproductos ácidos, lo que significa que deben evitarse los sustratos y productos lábiles a los ácidos. [8]
Algunos métodos son adecuados para la oxidación de enlaces dobles ricos o pobres en electrones, pero pocos son tan eficaces para ambas clases de sustrato como los dioxiranos. Las condiciones de Weitz-Scheffer (NaOCl, H 2 O 2 /KOH, tBuO 2 H/KOH) funcionan bien para oxidaciones de enlaces dobles pobres en electrones, [9] y las oxaziridinas sustituidas con sulfonilo son eficaces para enlaces dobles ricos en electrones. [10]
Los oxidantes basados en metales suelen ser más eficientes que las oxidaciones de dioxirano en el modo catalítico; sin embargo, normalmente se generan subproductos perjudiciales para el medio ambiente. En el ámbito de los métodos asimétricos, tanto la epoxidación de Sharpless [11] como la epoxidación de Jacobsen [12] superan a las oxidaciones asimétricas de dioxirano en enantioselectividad. Además, las epoxidaciones enzimáticas son más enantioselectivas que los métodos basados en dioxirano; sin embargo, estos métodos suelen presentar dificultades operativas y bajos rendimientos. [13]
Las cetonas quirales reaccionan con oxona para dar dioxiranos quirales. Este hecho sustenta las epoxidaciones enantioselectivas. [14] Una implementación popular es la epoxidación Shi , que utiliza una cetona quiral derivada de la fructosa.
Los dioxiranos pueden prepararse y aislarse o generarse in situ a partir de cetonas y peroximonosulfato de potasio ( Oxone ). Las preparaciones in situ pueden ser catalíticas en cetonas. La compatibilidad de los grupos funcionales de los dioxiranos es algo limitada, ya que las oxidaciones secundarias de aminas y sulfuros son rápidas. La oxidación de Baeyer-Villiger puede competir con la formación de dioxiranos.
El dioxirano en sí (CH2O2 ) no es útil. En cambio, los dioxiranos sustituidos dimetildioxirano (DMD) y metil(trifluorometil)dioxirano (TFD) se emplean comúnmente para la síntesis.
La DMD y la TFD se pueden generar in situ utilizando material de vidrio convencional con un sistema de dos fases que consiste en una solución acuosa tamponada de oxona y una solución de sustrato en un disolvente orgánico. Se requiere una configuración de dos fases de este tipo, ya que la oxona es insoluble en disolventes orgánicos. A menudo se utilizan agitación mecánica y/o disolventes orgánicos polares como la acetona . [15]
La sal KHSO 5 se suele denominar oxona, pero no son lo mismo. La oxona se refiere a la sal triple 2KHSO 5 ·KHSO 4 ·K 2 SO 4 , que es más estable que el KHSO 5 . [16]
Las epoxidaciones que utilizan dioxirano aislado (por ejemplo, DMD o TFD) evitan la necesidad de tamponamiento acuoso. Los dioxiranos volátiles DMD y TFD se pueden aislar mediante destilación. Una vez aislados, los dioxiranos se pueden mantener en soluciones de las cetonas correspondientes y secar con tamices moleculares . Estas soluciones son adecuadas cuando los sustratos o productos son sensibles a la hidrólisis. [17] Sin embargo, las oxidaciones catalíticas de dioxirano requieren agua.
Los dioxiranos oxidan una amplia variedad de grupos funcionales produciendo epóxidos u otros productos oxidados. [2] La oxidación de alenos produce dióxidos de aleno o productos de participación intramolecular. [2](6)
Las oxidaciones de compuestos heteroaromáticos pueden depender de las condiciones. Así, a bajas temperaturas, los indoles acetilados se epoxidan simplemente con un alto rendimiento (los indoles desprotegidos sufren una oxidación en N). Sin embargo, cuando la temperatura se eleva a 0 °C, se obtienen productos reordenados. [2]
(7)
El DMD puede oxidar heteroátomos para formar los óxidos correspondientes (o productos de descomposición de óxidos). A menudo, los resultados de estas oxidaciones dependen de las condiciones de reacción. Las aminas terciarias producen de forma limpia los N-óxidos correspondientes. [2] Las aminas primarias producen nitroalcanos tras el tratamiento con 4 equivalentes de DMD, pero compuestos azoxi tras el tratamiento con solo 2 equivalentes. [2] Las aminas secundarias producen hidroxilaminas o nitronas. [2]
(8)
La oxidación de sulfuro en presencia de un único equivalente de DMD produce sulfóxidos. [2] Aumentar la cantidad de DMD utilizada (2 o más equivalentes) produce sulfonas. Tanto el nitrógeno como el azufre son más susceptibles a la oxidación que los enlaces múltiples carbono-carbono.
(10)
Aunque los alcanos suelen ser difíciles de funcionalizar directamente, la inserción de CH con TFD es un proceso eficiente en muchos casos. El orden de reactividad de los enlaces CH es: alílico > bencílico > terciario > secundario > primario. A menudo, los alcoholes intermedios producidos se oxidan aún más a compuestos carbonílicos, aunque esto se puede evitar mediante la captura in situ con un anhídrido. Los alcanos quirales se funcionalizan manteniendo la configuración. [2]
(11)
Los dioxiranos oxidan los alcoholes primarios para formar aldehído o ácido carboxílico; sin embargo, el DMD oxida selectivamente los alcoholes secundarios en lugar de los primarios. Por lo tanto, los dioles vecinales pueden transformarse en α-hidroxicetonas mediante la oxidación de dioxiranos. [2]
(12)
La epoxidación suele ser más fácil que la oxidación de CH, aunque los grupos alilo estéricamente impedidos pueden sufrir una oxidación selectiva de CH en lugar de la epoxidación del doble enlace alílico. [2]
Se conocen diversos reactivos alternativos para la oxidación de heteroátomos, entre los que se incluyen los peróxidos (que suelen emplearse con un catalizador de metal de transición) y las oxaziridinas . Estos reactivos no sufren los problemas de sobreoxidación y descomposición asociados a los dioxiranos. Sin embargo, su alcance como sustrato tiende a ser más limitado. Por otro lado, la descomposición nucleófila de los dioxiranos en oxígeno singlete es un problema exclusivo de las oxidaciones de heteroátomos de dioxiranos. Aunque los dioxiranos quirales no proporcionan los mismos niveles de enantioselectividad que otros protocolos, como el sistema de sulfoxidación de Kagan, [18] la formación de complejos en un complejo de metal de transición quiral seguida de oxidación proporciona sulfóxidos ópticamente activos con buena enantioselectividad.
La oxidación de arenos y cumulenos conduce inicialmente a epóxidos. Estos sustratos son resistentes a muchos reactivos de epoxidación, incluyendo oxaziridinas, peróxido de hidrógeno y compuestos oxo de manganeso. Los oxidantes organometálicos también reaccionan lentamente con estos compuestos, con la excepción del metiltrioxorrenio . [19] Los perácidos también reaccionan con arenos y cumulenos, pero no pueden emplearse con sustratos que contienen funcionalidad sensible al ácido.