La tienamicina (también conocida como tienpenem ) es uno de los antibióticos naturales más potentes conocidos hasta ahora, descubierto en Streptomyces cowya en 1976. La tienamicina tiene una excelente actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas y es resistente a las enzimas bacterianas β-lactamasas . La tienamicina es un zwitterión a pH 7. [1]
En 1976, se descubrió que los caldos de fermentación obtenidos de la bacteria del suelo Streptomyces cowya eran activos en un análisis de inhibidores de la biosíntesis de peptidoglicano. [2] [3] Los intentos iniciales de aislar el compuesto activo resultaron difíciles debido a su inestabilidad química. Después de muchos intentos y una purificación exhaustiva, el material finalmente se aisló con una pureza >90%, lo que permitió la elucidación estructural de la tienamicina en 1979. [4]
La tienamicina fue el primer antibiótico carbapenémico de origen natural que se descubrió y aisló. [3] Los carbapenémicos son similares en estructura a sus “primos” antibióticos, las penicilinas . Al igual que las penicilinas, los carbapenémicos contienen un anillo de β-lactama (amida cíclica) fusionado a un anillo de cinco miembros. Los carbapenémicos difieren en estructura de las penicilinas en que dentro del anillo de cinco miembros un azufre es reemplazado por un átomo de carbono (C1) y hay una insaturación entre C2 y C3 en el anillo de cinco miembros. [ cita requerida ]
In vitro , la tienamicina emplea un modo de acción similar al de las penicilinas al interrumpir la síntesis de la pared celular (biosíntesis de peptidoglicano) de varias bacterias Gram-positivas y Gram-negativas ( Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Pseudomonas aeruginosa , por nombrar algunas). [5] Aunque la tienamicina se une a todas las proteínas de unión a penicilina (PBP) en Escherichia coli , se une preferentemente a PBP-1 y PBP-2, que están asociadas con la elongación de la pared celular. [6]
A diferencia de las penicilinas, que se vuelven ineficaces a través de una hidrólisis rápida por la enzima β-lactamasa presente en algunas cepas de bacterias, la tienamicina sigue siendo antimicrobiana. La tienamicina mostró una alta actividad contra bacterias que eran resistentes a otros compuestos estables a la β-lactamasa ( cefalosporinas ), lo que resalta la superioridad de la tienamicina como antibiótico entre las β-lactámicas . [7]
Se cree que la formación de tienamicina ocurre a través de una vía diferente a la de las β-lactámicas clásicas (penicilinas, cefalosporinas). La producción de β-lactámicas clásicas tanto en hongos como en bacterias ocurre a través de dos pasos: primero, la condensación de l - cisteína , l - valina y ácido l -α-aminoadípico por la sintetasa de ACV (ACVS, una sintetasa de péptidos no ribosómicos ) y luego la ciclización de este tripéptido formado por la sintetasa de isopenicilina N (IPNS). [ cita requerida ]
El grupo de genes ( thn ) para la biosíntesis de la tienamicina de S. cowya fue identificado y secuenciado en 2003, lo que aportó información sobre el mecanismo biosintético para la formación de la tienamicina. [8] Se cree que la biosíntesis comparte características con la biosíntesis de los carbapenémicos simples , comenzando con la condensación de malonil-CoA con glutamato-5-semialdehído para formar el anillo de pirrolina . Luego, la β-lactama se forma mediante una β-lactama sintetasa, que utiliza ATP , proporcionando un carbapenémico . En algún momento posterior, debe producirse la oxidación al carbapenémico y las inversiones del anillo. [ cita requerida ]
Se cree que la cadena lateral de hidroxietilo de la tienamicina es el resultado de dos transferencias de metilo separadas desde la S-adenosil metionina . [9] Según las funciones genéticas propuestas, ThnK, ThnL y ThnP podrían catalizar estos pasos de transferencia de metilo. Se cree que una β-lactama sintetasa (ThnM) cataliza la formación del anillo de β-lactama fusionado al anillo de cinco miembros. Se desconoce en gran medida cómo se incorpora la cadena lateral de cisteaminilo, aunque ThnT, ThnR y ThnH están involucradas en el procesamiento de CoA a cisteamina para su uso en la vía. [10] Varias oxidaciones completan la biosíntesis. [ cita requerida ]
Debido al bajo título y a las dificultades para aislar y purificar la tienamicina producida por fermentación, la síntesis total es el método preferido para la producción comercial. Existen numerosos métodos disponibles en la literatura para la síntesis total de tienamicina. En la Figura 3 se presenta una ruta sintética [11] .
La β-lactama de partida para la vía indicada anteriormente se puede sintetizar utilizando el siguiente método (Figura 4): [12]
Dado que la tienamicina se descompone en presencia de agua , no es práctica para el tratamiento clínico de infecciones bacterianas, por lo que se crearon derivados estables para consumo medicinal. Uno de estos derivados, el imipenem , se formuló en 1985. El imipenem, un derivado N -formimidoil de la tienamicina, es metabolizado rápidamente por una enzima dipeptidasa renal que se encuentra en el cuerpo humano. Para evitar su rápida degradación, el imipenem normalmente se coadministra con cilastatina , un inhibidor de esta enzima. [ cita requerida ]
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