Una sustitución aromática nucleófila ( S N Ar ) es una reacción de sustitución en química orgánica en la que el nucleófilo desplaza un buen grupo saliente , como un haluro , en un anillo aromático . Los anillos aromáticos suelen ser nucleofílicos, pero algunos compuestos aromáticos sufren sustitución nucleófila. Así como se puede hacer que los alquenos normalmente nucleófilos experimenten una sustitución conjugada si llevan sustituyentes atractores de electrones , los anillos aromáticos normalmente nucleófilos también se vuelven electrófilos si tienen los sustituyentes correctos .
Esta reacción se diferencia de una reacción S N 2 común porque ocurre en un átomo de carbono trigonal ( hibridación sp 2 ). El mecanismo de reacción S N 2 no ocurre debido al impedimento estérico del anillo de benceno. Para atacar al átomo de C, el nucleófilo debe acercarse en línea con el enlace C-LG (grupo saliente) desde atrás, donde se encuentra el anillo de benceno. Sigue la regla general según la cual las reacciones S N 2 ocurren sólo en un átomo de carbono tetraédrico.
El mecanismo S N 1 es posible pero muy desfavorable a menos que el grupo saliente sea excepcionalmente bueno. Implicaría la pérdida espontánea del grupo saliente y la formación de un catión arilo . En las reacciones S N 1 todos los cationes empleados como intermedios eran planos con un orbital p vacío . Este catión es plano pero el orbital p está lleno (es parte del anillo aromático) y el orbital vacío es un orbital sp 2 fuera del anillo. [1]
Los anillos aromáticos sufren sustitución nucleofílica por varias vías.
El mecanismo S N Ar es el más importante de ellos. Los grupos atractores de electrones activan el anillo hacia el ataque nucleofílico. Por ejemplo, si hay grupos funcionales nitro posicionados en orto o para con respecto al grupo saliente haluro , se favorece el mecanismo S N Ar.
El siguiente es el mecanismo de reacción de una sustitución aromática nucleofílica de 2,4-dinitroclorobenceno ( 1 ) en una solución básica en agua.
Dado que el grupo nitro es un activador de la sustitución nucleófila y un metadirector, es capaz de estabilizar la densidad electrónica adicional (mediante resonancia) cuando el compuesto aromático es atacado por el nucleófilo hidróxido . En el intermedio resultante, denominado complejo de Meisenheimer ( 2a ), el carbono ipso está unido temporalmente al grupo hidroxilo . Este complejo de Meisenheimer está más estabilizado por el grupo nitro aceptor de electrones adicional ( 2b ).
Para volver a un estado de menor energía, el grupo hidroxilo sale o el cloruro sale. En solución, ocurren ambos procesos. Un pequeño porcentaje del intermedio pierde el cloruro para convertirse en el producto (2,4-dinitrofenol, 3 ), mientras que el resto regresa al reactivo ( 1 ). Dado que el 2,4-dinitrofenol se encuentra en un estado de menor energía, no volverá a formar el reactivo, por lo que después de un tiempo, la reacción alcanza un equilibrio químico que favorece al 2,4-dinitrofenol, que luego es desprotonado por el básico. solución ( 4 ).
La formación del complejo de Meisenheimer estabilizado por resonancia es lenta porque la pérdida de aromaticidad debido al ataque nucleofílico da como resultado un estado de mayor energía. Asimismo, la pérdida del cloruro o del hidróxido es rápida, porque el anillo recupera la aromaticidad. Trabajos recientes indican que, a veces, el complejo de Meisenheimer no siempre es un verdadero intermediario, sino que puede ser el estado de transición de un proceso 'frontal S N 2', particularmente si la estabilización por grupos aceptores de electrones no es muy fuerte. [2] Una revisión de 2019 sostiene que este tipo de reacciones 'concertadas S N Ar' son más frecuentes de lo que se suponía anteriormente. [3]
Los haluros de arilo no pueden sufrir la clásica reacción SN 2 "inversa" . El enlace carbono-halógeno está en el plano del anillo porque el átomo de carbono tiene una geometría plana trigonal. El ataque por detrás está bloqueado y, por tanto, esta reacción no es posible. [4] Una reacción S N 1 es posible pero muy desfavorable. Implicaría la pérdida espontánea del grupo saliente y la formación de un catión arilo. [4] El grupo nitro es el grupo activador que se encuentra más comúnmente, otros grupos son el grupo ciano y el grupo acilo . [5] El grupo saliente puede ser un halógeno o un sulfuro. Al aumentar la electronegatividad, aumenta la velocidad de reacción del ataque nucleofílico. [5] Esto se debe a que el paso determinante de la velocidad de una reacción S N Ar es el ataque del nucleófilo y la posterior ruptura del sistema aromático; el proceso más rápido es el reformado favorable del sistema aromático después de la pérdida del grupo saliente. Como tal, se observa el siguiente patrón con respecto a la capacidad del grupo saliente de halógeno para S N Ar: F > Cl ≈ Br > I (es decir, un orden invertido al esperado para una reacción S N 2). Si se mira desde el punto de vista de una reacción S N 2, esto parecería contradictorio, ya que el enlace CF se encuentra entre los más fuertes de la química orgánica, cuando en realidad el fluoruro es el grupo saliente ideal para un S N Ar debido a la polaridad extrema. del bono CF. Los nucleófilos pueden ser aminas, alcóxidos , sulfuros y carbaniones estabilizados . [5]
A continuación se enumeran algunas reacciones de sustitución típicas en arenos.
Sin embargo, la sustitución aromática nucleófila no se limita a los arenos; la reacción tiene lugar aún más fácilmente con heteroarenos . Las piridinas son especialmente reactivas cuando se sustituyen en la posición orto aromática o en la posición para aromática porque entonces la carga negativa se deslocaliza efectivamente en la posición nitrógeno. Una reacción clásica es la reacción de Chichibabin ( Aleksei Chichibabin , 1914) en la que la piridina reacciona con una amida de metal alcalino como la amida de sodio para formar 2-aminopiridina. [6]
En el compuesto 3-nitropiridina-4-carboxilato de metilo, el grupo metanitro en realidad es desplazado por flúor con fluoruro de cesio en DMSO a 120 °C. [7]
Con nucleófilos de carbono como los compuestos de 1,3-dicarbonilo, la reacción se ha demostrado como un método para la síntesis asimétrica de moléculas quirales. [8] Reportado por primera vez en 2005, el organocatalizador (en una doble función con el de un catalizador de transferencia de fase ) se deriva de la cinconidina ( bencilada en N y O).
