El sulfamato de estradiol ( E2MATE ; nombres de código de desarrollo J995 , PGL-2 , PGL-2001 , ZK-190628 , otros), o estradiol-3- O -sulfamato , es un inhibidor de la esteroide sulfatasa (STS) que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la endometriosis . [2] [3] [4] [5] Es el éster sulfamato C3 del estradiol , y originalmente se pensó que era un profármaco del estradiol. [3] [4]
El fármaco se sintetizó por primera vez como inhibidor de STS junto con su versión oxidada, el 3 -O -sulfamato de estrona (EMATE), en el grupo del profesor Barry VL Potter de la Universidad de Bath (Reino Unido), en colaboración con el profesor Michael J Reed del Imperial College de Londres, y se descubrió que era altamente estrogénico en roedores. Se demostró que estos ésteres de aril sulfamato eran inhibidores irreversibles de STS dirigidos al sitio activo de primera clase y muy potentes. [6] Se cree que los compuestos de esta clase modifican irreversiblemente el residuo de formilglicina del sitio activo de STS. [7]
El fármaco muestra una susceptibilidad reducida al metabolismo de primer paso en relación con el estradiol, y se cree que fue el primer profármaco de estradiol " potente " en ser descubierto. [3] [4] [8]
A diferencia del estradiol y otros ésteres de estradiol, debido a su éster sulfamato único, E2MATE no se hidroliza durante el primer paso con la administración oral, y en cambio solo se puede escindir en estradiol sistémicamente. [3] [4] E2MATE en sí no muestra afinidad por el receptor de estrógeno o actividad estrogénica in vitro , requiriendo hidrólisis en estradiol para la estrogenicidad. [3] [4] De acuerdo con esto, se encontró que la potencia sistémica de E2MATE oral como estrógeno en roedores aumenta aproximadamente 100 veces en relación con la del estradiol oral, mientras que su actividad hepatotrópica aumenta solo marginalmente, aproximadamente de 2 a 3 veces. [3] [9] Como tal, E2MATE tiene efectos virtualmente ausentes en las funciones hepáticas moduladas por estrógenos con la administración oral en dosis típicas equivalentes a las del estradiol y se comporta de manera muy similar al estradiol administrado por vía parenteral o transdérmica , combinando así las ventajas del estradiol transdérmico con la conveniencia de la administración oral. [3] Se ha determinado que esto se debe a la unión de E2MATE a la anhidrasa carbónica II en los eritrocitos (glóbulos rojos), lo que da como resultado que E2MATE sea absorbido rápidamente por los eritrocitos desde la sangre de la vena porta hepática y evitando el hígado durante el primer paso con la administración oral. [8] [10] Después de esto, E2MATE se libera lentamente de los eritrocitos a la circulación . [8] [10] Se ha determinado la estructura cristalina de rayos X de EMATE en complejo con la anhidrasa carbónica II. [11]
Sin embargo, se ha descubierto que E2MATE, sin ser hidrolizado primero, puede ser convertido por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en sulfamato de estrona (EMATE), de forma análoga a la conversión de estradiol en estrona. [8] Además, EMATE es la fracción dominante que se encuentra en la circulación, y EMATE es un potente inhibidor de STS. [8] [12] Como resultado, EMATE previene la bioactivación de sí mismo y de E2MATE en estrona y estradiol, respectivamente, lo que elimina eficazmente su actividad estrogénica en humanos. [8] [13] En relación con estos hallazgos, según Elger y sus colegas, "A pesar de los altos niveles de [E2MATE] y EMATE en la circulación, solo se generaron niveles insignificantes de [estradiol] y ningún efecto estrogénico en humanos. [...] Además, EMATE es un potente inhibidor del STS. Es obvio a partir de los estudios de estrogenicidad que esta propiedad perjudica la liberación de estrona y [estradiol] de una manera variada en las especies. La inhibición del STS en el ser humano fue probablemente el mecanismo para concentraciones altas y muy duraderas de [E2MATE] y EMATE en eritrocitos en comparación con valores pico iniciales más cortos de [estrona] y [estradiol] en el plasma". [8] Como tal, E2MATE y EMATE no son efectivos como estrógenos en humanos, y los investigadores han desarrollado posteriormente nuevos profármacos de éster de sulfonamida C17β de estradiol, como EC508 , que no se pueden transformar en los equivalentes de estrona correspondientes y no son inhibidores del STS. [8]
La STS es una enzima responsable de la transformación de los sulfatos esteroides hormonalmente inactivos en sus formas hormonalmente activas, por ejemplo, la hidrólisis del sulfato de estrona en estrona (que luego puede transformarse en el estradiol más potente). [4] La inhibición de la STS es la base para el desarrollo clínico de E2MATE para la endometriosis, ya que la STS se expresa en el endometrio y se ha descubierto que la gravedad de la endometriosis se correlaciona con la expresión de STS. [4] En un estudio clínico, se descubrió que E2MATE inhibía la actividad de la STS endometrial en un 91% en mujeres premenopáusicas , mientras que los niveles circulantes de estradiol no se vieron afectados, lo que indica que E2MATE puede tener efectos antiestrogénicos selectivos de tejido en el endometrio. [4]
E2MATE se transforma rápidamente y en un 90% en EMATE en los intestinos durante el primer paso con la administración oral en mujeres. [1] EMATE y E2MATE son secuestrados casi por completo en los eritrocitos desde la vena porta hepática durante el primer paso con la administración oral, evitando así el hígado. [1] Se ha descubierto que el tratamiento con 4 mg de E2MATE oral una vez por semana da como resultado niveles máximos muy altos de E2MATE de 152,1 ng/mL (152.100 pg/mL) y de EMATE de 2.395 ng/mL (2.395.000 pg/mL) en mujeres. [1] Los niveles máximos de E2MATE y EMATE se producen aproximadamente entre 3,5 y 5,5 días después de una dosis de E2MATE. [1] La acumulación de E2MATE es 4,0 veces mayor que la de EMATE y 3,3 veces mayor que la de una dosis única con la administración continua de E2MATE. [1] Se ha descubierto que la semivida biológica de E2MATE con administración continua es de aproximadamente 18 días y la de EMATE de aproximadamente 16 días en mujeres. [1]
Se investigó clínicamente para su posible uso como estrógeno para indicaciones como la anticoncepción hormonal y la terapia hormonal menopáusica . [4] [8] Sin embargo, no mostró efectos estrogénicos en mujeres. [4] [8] El potente inhibidor clínico no estrogénico de STS Irosustat (STX64/667-Coumate) se utilizó para explorar la posibilidad de que STS pudiera ser responsable de la hidrólisis de los sulfamatos de estrógeno. Los resultados demostraron de manera convincente que STS es la enzima responsable de la eliminación del grupo sulfamoilo de los sulfamatos de estrógeno y tiene un papel crucial en la regulación de la estrogenicidad asociada con esta clase de fármaco. [14] Por lo tanto, la inhibición de STS bloquea la conversión de E2MATE en estradiol y, por lo tanto, elimina su estrogenicidad en humanos. [8] Irosustat ha completado una serie de ensayos clínicos en oncología como inhibidor de STS actualmente en Fase II. [7]
También se descubrió que la inhibición de STS era una posible nueva terapia para la endometriosis. [13] Después de esto, E2MATE se reutilizó como un inhibidor de STS para el tratamiento de afecciones dependientes de estrógenos como la endometriosis . [4] [2] En 2017, E2MATE se encuentra en ensayos clínicos de fase II para la endometriosis. [2] [ necesita actualización ]