La secuencia genética de los receptores H 3 expresa sólo alrededor del 22% y el 20% de homología con los receptores H 1 y H 2 respectivamente.
Existe mucho interés en el receptor de histamina H3 como un objetivo terapéutico potencial debido a su participación en el mecanismo neuronal detrás de muchos trastornos cognitivos y especialmente su ubicación en el sistema nervioso central. [6] [7]
Al igual que todos los receptores de histamina, el receptor H 3 es un receptor acoplado a la proteína G. El receptor H 3 está acoplado a la proteína G G i , por lo que conduce a la inhibición de la formación de AMPc . Además, las subunidades β y γ interactúan con los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , para reducir la afluencia de calcio mediada por el potencial de acción y, por lo tanto, reducir la liberación de neurotransmisores. Los receptores H 3 funcionan como autorreceptores presinápticos en las neuronas que contienen histamina. [8]
La expresión diversa de los receptores H 3 en toda la corteza y la subcorteza indica su capacidad para modular la liberación de una gran cantidad de neurotransmisores.
Se cree que los receptores H3 desempeñan un papel en el control de la saciedad. [9]
Isoformas
Existen al menos seis isoformas del receptor H3 en el ser humano, y hasta ahora se han descubierto más de 20. [10] En ratas se han identificado hasta ahora seis subtipos del receptor H3 . También se han descrito tres isoformas en ratones. [11] Todos estos subtipos tienen diferencias sutiles en su farmacología (y presumiblemente en su distribución, según estudios en ratas), pero el papel fisiológico exacto de estas isoformas aún no está claro.
Actualmente no existen productos terapéuticos que actúen como agonistas selectivos de los receptores H3 , aunque sí existen varios compuestos que se utilizan como herramientas de investigación y que son agonistas razonablemente selectivos. Algunos ejemplos son:
Cipralisant (inicialmente evaluado como antagonista H3 , luego se descubrió que era un agonista, muestra selectividad funcional , activando algunas vías acopladas a proteína G pero no otras) [12]
Proxyfan (selectividad funcional compleja; efectos agonistas parciales sobre la inhibición de AMPc y la actividad de MAPK, antagonista sobre la liberación de histamina y agonista inverso sobre la liberación de ácido araquidónico)
Antagonistas
Entre ellos se incluyen: [13]
A-304121 (Sin formación de tolerancia, antagonista silencioso) [14]
El receptor H3 es un objetivo terapéutico potencial prometedor para muchos trastornos (cognitivos) que son causados por una disfunción del receptor histaminérgico H3R, porque está vinculado al sistema nervioso central y su regulación de otros neurotransmisores. [6] [16] [17] Ejemplos de tales trastornos son: trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), síndrome de Tourette, Parkinson, TOC, TDAH, TSA y adicciones a las drogas. [6] [17]
Este receptor se ha propuesto como objetivo para el tratamiento de los trastornos del sueño . [18] El receptor también se ha propuesto como objetivo para el tratamiento del dolor neuropático . [19]
Debido a su capacidad para modular otros neurotransmisores, los ligandos del receptor H3 se están investigando para el tratamiento de numerosas afecciones neurológicas, incluyendo la obesidad (debido a la interacción del sistema histamina/ orexinérgico ), trastornos del movimiento (debido a la modulación del receptor H3 de la dopamina y el GABA en los ganglios basales ), esquizofrenia y TDAH (de nuevo debido a la modulación de la dopamina) y se están realizando investigaciones para determinar si los ligandos del receptor H3 podrían ser útiles para modular la vigilia (debido a los efectos sobre la noradrenalina, el glutamato y la histamina). [20] [7]
También hay evidencia de que el receptor H3 juega un papel importante en el síndrome de Tourette . [21] Los modelos de ratón y otras investigaciones demostraron que la reducción de la concentración de histamina en el receptor H3 causa tics, pero la adición de histamina en el cuerpo estriado disminuye los síntomas. [22] [23] [24] La interacción entre la histamina (receptor H3) y la dopamina, así como otros neurotransmisores, es un mecanismo subyacente importante detrás del trastorno. [25]
Historia
1983 Se identifica farmacológicamente el receptor H 3 . [26]
1988 Se descubrió que el receptor H 3 mediaba la inhibición de la liberación de serotonina en la corteza cerebral de ratas. [27]
1997 Se ha demostrado que los receptores H 3 modulan la liberación isquémica de noradrenalina en animales. [28]
1999 Receptor H 3 clonado [29]
Los receptores H 3 2000 se consideran la "nueva frontera en la isquemia miocárdica " [30]
2002 ratones H 3 (-/-) (ratones que no tienen este receptor) [31]
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Enlaces externos
"Receptores de histamina: H3". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 25 de diciembre de 2013. Consultado el 20 de julio de 2006 .
