Smoothened (Smo) es una proteína transmembrana clave que es un componente clave de la vía de señalización de hedgehog , un sistema de comunicación célula-célula fundamental para el desarrollo embrionario y la homeostasis del tejido adulto . [9] [10] Las mutaciones en las proteínas que transmiten señales Hh entre las células causan defectos de nacimiento y cáncer . [11] La proteína que transporta la señal Hh a través de la membrana es la oncoproteína y el receptor acoplado a proteína G (GPCR) suavizado (Smo). Smo está regulado por un receptor transmembrana separado para ligandos de Hh llamado Patched (Ptc). El propio Ptc es un supresor de tumores que mantiene desactivada la vía Hh al inhibir Smo. La señalización excesiva de Hh que provoca el cáncer de piel y cerebro en humanos es causada con mayor frecuencia por mutaciones inactivadoras en Ptc o por mutaciones de ganancia de función en Smo. Si bien los agonistas y antagonistas directos de Smo , como SAG y vismodegib , pueden unirse y activar o inhibir Smo, cómo Ptc inhibe Smo endógenamente sigue siendo un misterio en el campo.
Actualmente, Smo es atacado e inhibido directamente por un fármaco de molécula pequeña, vismodegib, para el tratamiento del cáncer de células basales avanzado; sin embargo, la resistencia generalizada a este fármaco se ha convertido en un problema frecuente. [12] [13] Encontrar otro método para atacar la actividad de Smo en los cánceres provocados por Hh proporcionaría información valiosa para nuevas terapias. La identificación de estos sitios sensibles a Ptc en Smo ayudará a resolver un misterio de larga data en la señalización de Hh y sugerirá nuevas estrategias terapéuticas para bloquear la actividad de Smo en los cánceres provocados por Hh.
Función
"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis" .
La localización celular juega un papel esencial en la función de SMO, que se ancla a la membrana celular como una proteína transmembrana de 7 pasos. La estimulación del receptor transmembrana de 12 pasos parcheado por el ligando Sonic hedgehog conduce a la translocación de SMO al cilio primario en vertebrados en un proceso que implica la salida del parche del cilio primario, donde normalmente se localiza en su estado no estimulado. [14] El SMO de vertebrados que está mutado en el dominio requerido para la localización ciliar a menudo no puede contribuir a la activación de la vía hedgehog. [15] Por el contrario, SMO puede localizarse constitutivamente en el cilio primario y potencialmente activar la vía de señalización constitutivamente como resultado de una mutación de triptófano a leucina en el dominio antes mencionado. [16] Se ha demostrado que SMO se mueve durante la estimulación parcheada desde la membrana plasmática cerca del cilio primario hasta la propia membrana ciliar a través de una vía de transporte lateral a lo largo de la membrana, en lugar de mediante transporte dirigido por vesículas. Se sabe que la vía cAMP-PKA promueve el movimiento lateral de SMO y la transducción de señales de hedgehog en general. [17] En invertebrados como Drosophila, SMO no se organiza en los cilios y, en cambio, generalmente se transloca a la membrana plasmática después de la unión del erizo al parche. [18]
Después de la localización celular, SMO debe activarse adicionalmente mediante un mecanismo distinto para estimular la transducción de señales de hedgehog, pero ese mecanismo se desconoce. [19] Existe evidencia de la existencia de un ligando endógeno no identificado que se une a SMO y lo activa. Se cree que las mutaciones en SMO pueden imitar la conformación de SMO inducida por ligando y activar la transducción de señales constitutivas. [18]
SMO desempeña un papel clave en la represión transcripcional y la activación por el factor de transcripción de dedos de zinc Cubitus interruptus (Ci; conocido como Gli en los vertebrados). Cuando la vía del erizo está inactiva, un complejo de Fusionado (Fu), Supresor de Fusionado (Sufu) y la proteína motora cinesina Costal-2 (Cos2) unen Ci a los microtúbulos. En este complejo, Cos2 promueve la escisión proteolítica de Ci activando la hiperfosforilación de Ci y el posterior reclutamiento de ubiquitina ligasa; el Ci escindido actúa como represor de la transcripción activada por hedgehog. Sin embargo, cuando la señalización de hedgehog está activa, Ci permanece intacto y actúa como activador transcripcional de los mismos genes que suprime su forma escindida. [20] [21] Se ha demostrado que SMO se une a Costal-2 y desempeña un papel en la localización del complejo Ci y la prevención de la escisión de Ci. [22] [23] Además, se sabe que el SMO de vertebrados contribuye a la activación de Gli como factor de transcripción a través de la asociación con estructuras ciliares como Evc2 , pero estos mecanismos no se comprenden completamente. [18]
Activación endógena
Sitios de unión de esteroles en Smo CRD y TMD
Una de las principales hipótesis en este campo es que el Ptc regula el Smo al bloquear su acceso al colesterol o un esterol relacionado. [24] Se ha propuesto que el colesterol activa la señalización de Smo y, posteriormente, de Hh, al ingresar al sitio activo a través de un “túnel de oxisterol” hidrofóbico, que puede adoptar conformaciones abiertas o cerradas para permitir la activación o inactivación de Smo, respectivamente, debido a unión de esteroles permitida. [25] [26] Shh funcionaría inhibiendo la Ptc, lo que aumentaría las concentraciones de colesterol accesible y permitiría la activación de Smo y la transmisión de la señal de Hh. [27]
Una estructura cristalina reciente ha identificado dos sitios de unión de esteroles en Smo, pero aún está por determinar qué sitio está regulado endógenamente por Ptc. Los sitios potenciales de regulación incluyen el dominio extracelular rico en cisteína (CRD) de Smo, así como un sitio profundo dentro del dominio transmembrana (TMD). [28] [29] [30]
Debido a la abundancia de colesterol en la membrana plasmática (hasta 50 moles%), también se ha propuesto que Ptc regula la actividad de Smo controlando la accesibilidad del colesterol específicamente dentro de la membrana de los cilios primarios , que contiene una cantidad menos abundante y por lo tanto, una reserva de colesterol accesible más fácilmente regulada. [28] [31]
Normalmente, tras la activación y liberación de la inhibición por parte de Ptc, Smo se trasladará a los cilios primarios y Ptc se difundirá fuera de la membrana ciliar. [32] Tras la inactivación, Smo ya no se concentra en la membrana ciliar. Esta hipótesis está respaldada por métodos que pueden aumentar o agotar la reserva de colesterol accesible, con un posterior aumento o disminución de la señalización de Hh. Se ha demostrado que este conjunto de colesterol accesible se diferencia del conjunto de colesterol general de la membrana plasmática por estar disponible para la interacción con proteínas y la absorción celular. También se ha demostrado que la membrana ciliar contiene niveles más bajos de colesterol accesible debido al secuestro de colesterol por la esfingomielina . Además del papel del colesterol como agonista de la vía Hh, se ha demostrado que los niveles de colesterol dentro de la membrana ciliar aumentan rápidamente con el tratamiento con Shh sólo en presencia de Ptc, lo que sugiere además la regulación por Ptc del colesterol accesible como el mecanismo detrás de la activación/inhibición de Smo. . [27] Además, las simulaciones de dinámica molecular sugieren que vismodegib inhibe Smo a través de un cambio conformacional que evita que el colesterol se una. [33] Esto sugiere la hipótesis de que Ptc funciona impidiendo el acceso de Smo al colesterol, y tras la inhibición de Ptc por parte de Shh, Smo obtiene acceso al colesterol y posteriormente se activa, transmitiendo la señal de Hh.
Papel en la enfermedad
SMO puede funcionar como un oncogén . La activación de mutaciones de SMO puede conducir a una activación no regulada de la vía hedgehog y servir como impulsoras de mutaciones para cánceres como el meduloblastoma , el carcinoma de células basales , el cáncer de páncreas y el cáncer de próstata . [16] [34] Como tal, SMO es un objetivo atractivo para medicamentos contra el cáncer, junto con muchos agonistas y antagonistas de la vía hedgehog que se sabe que atacan directamente a SMO. [dieciséis]
Se sabe que el colesterol es crucial en la regulación de la vía hedgehog general, y las mutaciones congénitas en las vías de síntesis del colesterol pueden inactivar la SMO específicamente, lo que lleva a trastornos del desarrollo. [35] Por ejemplo, se sabe que el oxisterol 20(S)-OHC activa el SMO de los vertebrados al unirse al dominio rico en cisteína cerca de su región amino terminal extracelular. En el contexto del cáncer, el 20(S)-OHC es el objetivo de un inhibidor de la unión de oxisterol anticancerígeno propuesto. [18]
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enlaces externos
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