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Sirtuina

Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización implicadas en la regulación metabólica . [2] [3] Son antiguas en la evolución animal y parecen poseer una estructura altamente conservada en todos los reinos de la vida. [2] Químicamente, las sirtuinas son una clase de proteínas que poseen actividad mono -ADP-ribosiltransferasa o desacilasa, incluyendo actividad desacetilasa, desuccinilasa, demalonilasa, desmiristoilasa y depalmitoilasa. [ 4 ] [5] [6] El nombre Sir2 proviene del gen de la levadura ' s ilent mating-type information regulation 2 ' , [ 7 ] el gen responsable de la regulación celular en la levadura .

A partir de estudios in vitro , se pensó que las sirtuinas estaban implicadas en influir en procesos celulares como el envejecimiento , la transcripción , la apoptosis , la inflamación [8] y la resistencia al estrés, así como la eficiencia energética y el estado de alerta durante situaciones de bajas calorías . [9] En 2018, no había evidencia clínica de que las sirtuinas afectaran el envejecimiento humano, [10] y una revisión de 2022 criticó a los investigadores que propagan esta afirmación. [11]

La levadura Sir2 y algunas sirtuinas, pero no todas, son proteínas desacetilasas . A diferencia de otras proteínas desacetilasas conocidas, que simplemente hidrolizan residuos de acetil - lisina , la reacción de desacetilación mediada por sirtuinas acopla la desacetilación de lisina a la hidrólisis de NAD +. [12] Esta hidrólisis produce O-acetil-ADP- ribosa , el sustrato desacetilado y nicotinamida , que es un inhibidor de la actividad de la sirtuina en sí. Estas proteínas utilizan NAD+ para mantener la salud celular y convierten NAD+ en nicotinamida (NAM) . [13] La dependencia de las sirtuinas del NAD+ vincula su actividad enzimática directamente al estado energético de la célula a través de la relación celular NAD+:NADH, los niveles absolutos de NAD+, NADH o NAM o una combinación de estas variables.

Las sirtuinas que desacetilan histonas son estructural y mecánicamente distintas de otras clases de histonas desacetilasas (clases I, IIA, IIB y IV), que tienen un plegamiento proteico diferente y utilizan Zn 2+ como cofactor . [14] [15]

Acciones y distribución de especies

Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización implicadas en la regulación metabólica. [2] [3] Son antiguas en la evolución animal y parecen poseer una estructura altamente conservada en todos los reinos de la vida. [2] Mientras que las bacterias y las arqueas codifican una o dos sirtuinas, los eucariotas codifican varias sirtuinas en sus genomas. En levaduras, lombrices intestinales y moscas de la fruta, sir2 es el nombre de una de las proteínas de tipo sirtuina (ver la tabla a continuación). [16] Los mamíferos poseen siete sirtuinas (SIRT1–7) que ocupan diferentes compartimentos subcelulares: SIRT1, SIRT6 y SIRT7 se encuentran predominantemente en el núcleo, SIRT2 en el citoplasma y SIRT3, SIRT4 y SIRT5 en las mitocondrias. [2]

Historia

La investigación sobre la proteína sirtuina fue iniciada en 1991 por Leonard Guarente del MIT . [17] [18] El interés en el metabolismo de NAD + aumentó después del descubrimiento en el año 2000 por Shin-ichiro Imai y colaboradores en el laboratorio de Guarente de que las sirtuinas son proteínas desacetilasas dependientes de NAD+. [19]

Tipos

La primera sirtuina se identificó en la levadura (un eucariota inferior) y se denominó sir2. En los mamíferos más complejos, existen siete enzimas conocidas que actúan en la regulación celular, como lo hace sir2 en la levadura. Estos genes se designan como pertenecientes a diferentes clases (I-IV), dependiendo de la estructura de su secuencia de aminoácidos. [20] Varios procariotas grampositivos, así como la bacteria hipertermófila gramnegativa Thermotoga maritima, poseen sirtuinas que son intermedias en secuencia entre clases, y estas se colocan en la clase "indiferenciada" o "U". Además, varias bacterias grampositivas, incluidas Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes , así como varios hongos, tienen sirtuinas ligadas a macrodominios (denominadas sirtuinas de "clase M"). [6]

La SIRT3, una proteína desacetilasa mitocondrial, desempeña un papel en la regulación de múltiples proteínas metabólicas como la isocitrato deshidrogenasa del ciclo del ácido tricloroacético. También desempeña un papel en el músculo esquelético como respuesta metabólica adaptativa. Dado que la glutamina es una fuente de a-cetoglutarato que se utiliza para reponer el ciclo del ácido tricloroacético, la SIRT4 está involucrada en el metabolismo de la glutamina. [25]

Envejecimiento

Aunque estudios preliminares con resveratrol , un activador de desacetilasas como SIRT1 , [26] llevaron a algunos científicos a especular que el resveratrol puede prolongar la vida útil, hasta 2018 no se ha descubierto evidencia clínica de tal efecto. [10]

Fibrosis tisular

Una revisión de 2018 indicó que los niveles de SIRT son más bajos en los tejidos de personas con esclerodermia , y dichos niveles reducidos de SIRT pueden aumentar el riesgo de fibrosis a través de la modulación de la vía de señalización de TGF-β . [27]

Reparación del ADN en estudios de laboratorio

Las proteínas SIRT1 , SIRT6 y SIRT7 se emplean en la reparación del ADN . [28] La proteína SIRT1 promueve la recombinación homóloga en células humanas y está involucrada en la reparación recombinatoria de roturas de ADN . [29]

SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina y en las células de mamíferos es necesaria para la reparación por escisión de bases del daño del ADN . [30] La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a un fenotipo similar al envejecimiento degenerativo. [30] Además, SIRT6 promueve la reparación de roturas de doble cadena de ADN. [31] Además, la sobreexpresión de SIRT6 puede estimular la reparación recombinatoria homóloga. [32]

Los ratones knock out para SIRT7 muestran características de envejecimiento prematuro . [33] La proteína SIRT7 es necesaria para la reparación de roturas de doble cadena mediante la unión de extremos no homólogos . [33]

Inhibidores

Cierta actividad de la sirtuina es inhibida por la nicotinamida , que se une a un sitio receptor específico. [34] Es un inhibidor in vitro de SIRT1, pero puede ser un estimulador en las células. [35]

Activadores


Véase también

Referencias

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