La teoría del acoplamiento de la olfacción propone que el olor de una molécula de olor se debe a una serie de interacciones débiles no covalentes entre el odorante [un ligando] y uno o más receptores de olor acoplados a la proteína G (que se encuentran en el epitelio nasal ). Estas incluyen fuerzas intermoleculares , como interacciones dipolo-dipolo y de Van der Waals , así como enlaces de hidrógeno . [1] [2] Las interacciones propuestas más específicas incluyen apilamiento de metal-ión, ión-ión , catión-pi y pi . Las interacciones pueden verse influenciadas por el efecto hidrofóbico . Los cambios conformacionales también pueden tener un impacto significativo en las interacciones con los receptores, ya que se ha demostrado que los ligandos interactúan con ligandos sin estar en su conformación de menor energía. [3]
Si bien esta teoría del reconocimiento de olores se ha descrito anteriormente como la teoría de la forma de la olfacción [4] , que considera principalmente la forma y el tamaño molecular, este modelo anterior es demasiado simplificado, ya que dos odorantes pueden tener formas y tamaños similares, pero están sujetos a diferentes fuerzas intermoleculares y, por lo tanto, activan diferentes combinaciones de receptores de odorantes , lo que permite que el cerebro los distinga como olores diferentes. Otros nombres para el modelo, como "cerradura y llave" y "mano en guante", también son inapropiados: solo hay 396 receptores olfativos únicos y demasiados olores distinguibles para una correlación uno a uno entre un odorante y un receptor. [2]
En un artículo seminal publicado en 2023 en Nature que es consistente con la descripción anterior de la teoría del acoplamiento, Billesbølle y colaboradores utilizan la microscopía crioelectrónica para determinar por primera vez la estructura de un OR humano activado por un odorante, concretamente OR51E2 activado por propionato. Los autores indican que "el propionato se une en una pequeña cavidad en OR51E2 que está completamente ocluida del disolvente externo. Se une a través de dos tipos de contacto: enlaces iónicos y de hidrógeno específicos, y contactos hidrófobos no específicos". Debido a la forma específica del bolsillo de unión, se dice que OR51E2 es específico para el propionato y "no se une a los ácidos grasos con cadenas de carbono más largas". [5] [6]
La teoría del acoplamiento del olfato se basaba anteriormente en las propiedades conocidas de otros receptores acoplados a la proteína G que se han cristalizado, así como en predicciones estructurales dada la estructura primaria conocida, para producir un modelo probable de receptor olfativo. [1] Aunque los receptores olfativos son similares a otros receptores acoplados a la proteína G, existen diferencias notables en la estructura primaria que hacen que las comparaciones exactas no sean factibles. [7] Debido a esto, las estructuras predichas de los receptores olfativos se han visto facilitadas por el desarrollo de un nuevo software de predicción de estructuras. [8] A partir de estos datos, se han desarrollado modelos de unión de odorantes y receptores más simples en ideas más matizadas que consideran la distorsión de moléculas flexibles para formar interacciones óptimas con los socios de unión. Estas modificaciones ayudan al modelo a ajustarse mejor a lo que se conoce del acoplamiento molecular de los receptores acoplados a la proteína G no olfativos.
En 1949, RW Moncrieff publicó un artículo en American Perfumer titulado "What is odor: a new theory" (¿Qué es el olor?: una nueva teoría), que utilizó la noción de Linus Pauling de interacciones moleculares basadas en la forma para proponer una teoría del olor basada en la forma. [9] Esta teoría reemplazó a la antigua teoría de la vibración del olfato y, rebautizada como teoría del acoplamiento del olfato para reflejar con mayor precisión una gama de interacciones no covalentes además de la forma, sigue siendo la teoría dominante, tanto en la química de las fragancias comerciales como en la biología molecular académica. Tres años después de que Moncrieff propusiera la teoría, John Amoore especuló además que los más de diez mil olores distinguibles por el sistema olfativo humano eran el resultado de la combinación de siete olores primarios básicos que se correlacionaban con los receptores del olor para cada uno, de forma muy similar a como el espectro de colores percibidos en la luz visible se genera por la activación de tres receptores de color primarios. [10] Los siete olores primarios de Amoore incluían sudoroso, espermático, a pescado, maltoso, urinario y almizclado. Su trabajo más convincente fue realizado sobre el olor alcanforado, para el cual postuló una cavidad hemisférica en la que podían unirse moléculas esféricas, como el alcanfor , el ciclooctano y el naftaleno .
Cuando Linda Buck y Richard Axel publicaron su investigación sobre los receptores olfativos, que les valió el Premio Nobel en 1991, identificaron en ratones 1.000 receptores acoplados a la proteína G que se utilizan para el olfato. [11] Dado que todos los tipos de receptores de proteína G conocidos actualmente se activan mediante la unión (acoplamiento) de moléculas con conformaciones (formas) muy específicas e interacciones no covalentes, se supone que los receptores olfativos funcionan de manera similar. Investigaciones posteriores sobre los sistemas olfativos humanos identificaron 347 receptores olfativos.
Una versión reciente de la teoría de la forma, también conocida como teoría de los odotopos o teoría de la forma débil, sostiene que una combinación de receptores activados es responsable de cada olor, a diferencia del modelo más antiguo de un receptor, una forma, un olor. Los receptores en el modelo de odotopos reconocen solo pequeñas características estructurales en cada molécula, y el cerebro es responsable de procesar la señal combinada para interpretar el olor. Gran parte del trabajo actual sobre la teoría del acoplamiento se centra en el procesamiento neuronal, en lugar de la interacción específica entre el odorante y el receptor que genera la señal original. [12]
El estudio estructural de microscopía crioelectrónica de 2023 de la unión del propionato al receptor olfativo humano OR51E2 publicado en Nature es totalmente coherente con la teoría del acoplamiento de la olfacción para el odorante y el receptor particulares involucrados. [5] [6]
Se han realizado numerosos estudios para dilucidar la compleja relación entre el acoplamiento de una molécula olorosa y su carácter olfativo percibido, y los químicos de fragancias han propuesto modelos de estructura para los olores del ámbar, el sándalo y el alcanfor, entre otros.
Un estudio de Leslie B. Vosshall y Andreas Keller, publicado en Nature Neuroscience en 2004, puso a prueba varias predicciones clave de la teoría de la vibración rival y no encontró ningún apoyo experimental para ella. [13] [14] Vosshall describió los datos como "coherentes con la teoría de la forma", aunque añadió que "no prueban la teoría de la forma". [15]
Otro estudio también mostró que el volumen molecular de los odorantes puede determinar los límites superiores de las respuestas neuronales de los receptores olfativos en Drosophila . [16]
Un artículo de Chemical & Engineering News de 2015 sobre el debate "forma" versus "vibración" señala que en la "agria controversia de casi dos décadas de duración... de un lado están una mayoría de científicos sensoriales que sostienen que nuestros receptores olfativos detectan moléculas de olor específicas sobre la base de sus formas y propiedades químicas. Del otro lado hay un puñado de científicos que postulan que un receptor olfativo detecta las frecuencias vibratorias de una molécula de olor". [17] El artículo indica que un nuevo estudio, dirigido por Block et al., apunta a la teoría vibracional del olfato, y no encuentra evidencia de que los receptores olfativos distingan los estados vibracionales de las moléculas. Específicamente, Block et al. [18] informan que el receptor humano que reconoce almizcle , OR5AN1, identificado utilizando un sistema de expresión de receptor olfativo heterólogo y que responde de manera robusta a la ciclopentadecanona y la muscona , no distingue los isotopómeros de estos compuestos in vitro. Además, el receptor de reconocimiento de (metiltio)metanotiol de ratón, MOR244-3, así como otros receptores olfativos humanos y de ratón seleccionados , respondieron de manera similar a los isotopómeros normales, deuterados y de carbono-13 de sus respectivos ligandos, en paralelo con los resultados encontrados con el receptor de almizcle OR5AN1. Con base en estos hallazgos, los autores concluyen que la teoría de vibración propuesta no se aplica al receptor de almizcle humano OR5AN1, al receptor de tiol de ratón MOR244-3 ni a otros receptores olfativos examinados. Además, el análisis teórico de los autores muestra que el mecanismo de transferencia de electrones propuesto de las frecuencias vibratorias de los odorantes podría suprimirse fácilmente por los efectos cuánticos de los modos vibratorios moleculares no odorantes. Los autores concluyen: "Estas y otras preocupaciones sobre la transferencia de electrones en los receptores olfativos , junto con nuestros amplios datos experimentales, argumentan en contra de la plausibilidad de la teoría de la vibración".
Al comentar este trabajo, Vosshall escribe: "En PNAS, Block et al... desplazan el debate "forma vs. vibración" de la psicofísica olfativa a la biofísica de los propios OR. Los autores lanzan un sofisticado ataque multidisciplinario a los principios centrales de la teoría de la vibración utilizando química orgánica sintética, expresión heteróloga de receptores olfativos y consideraciones teóricas para no encontrar evidencia que apoye la teoría de la vibración del olfato". [4] Mientras que Turin comenta que Block utilizó "células en un plato en lugar de dentro de organismos completos" y que "expresar un receptor olfativo en células renales embrionarias humanas no reconstituye adecuadamente la naturaleza compleja del olfato ..." Vosshall responde: "Las células renales embrionarias no son idénticas a las células de la nariz... pero si estás buscando receptores, es el mejor sistema del mundo". [17]