Compuesto químico
Semagacestat ( LY-450139 ) fue un fármaco candidato para una terapia causal contra la enfermedad de Alzheimer . Fue desarrollado originalmente por Eli Lilly y Elan , y los ensayos clínicos fueron realizados por Eli Lilly. Los ensayos de fase III incluyeron más de 3000 pacientes, [2] [3] pero en agosto de 2010, un análisis provisional decepcionante, en el que semagacestat tuvo un rendimiento peor que el placebo, llevó a que se detuvieran los ensayos.
Mecanismo de acción
El β-amiloide es un péptido de 39 a 43 aminoácidos. Las isoformas con 40 y 42 aminoácidos (Aβ40/42) son los principales constituyentes de las placas amiloides en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El β-amiloide se forma por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP). Las investigaciones realizadas en ratas de laboratorio sugieren que la forma soluble de este péptido es un agente causal del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Semagacestat bloquea la enzima γ-secretasa , que (junto con la β-secretasa ) es responsable de la proteólisis de APP. [3]
Ensayos clínicos
Los ensayos clínicos de fase III a doble ciego comenzaron en marzo de 2008 con el estudio IDENTITY ( Interrupción de la demencia de Alzheimer mediante la evaluación del tratamiento de la patología amiloide ) , que incluyó a 1500 pacientes de 22 países. Este estudio estaba previsto que durara hasta mayo de 2011. [4] El ensayo sucesor con otros 1500 pacientes, IDENTITY-2, comenzó en septiembre de 2008. [5] El ensayo abierto IDENTITY-XT, que incluyó a pacientes que habían completado uno de los dos estudios, comenzó en diciembre de 2009. [6] El 17 de agosto de 2010, se anunció que los ensayos de fase III habían fracasado. Los hallazgos preliminares muestran que no solo el semagacestat no logró frenar la progresión de la enfermedad, sino que en realidad se asoció con un "empeoramiento de las medidas clínicas de cognición y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria". Además, la incidencia de cáncer de piel fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo. [7]
Asuntos
Durante los ensayos clínicos ya se han planteado una serie de cuestiones:
- Los estudios de fase I y II mostraron una disminución de la concentración de Aβ40/42 en el plasma sanguíneo aproximadamente tres horas después de la aplicación de semagacestat, pero un aumento del 300% 15 horas después de la aplicación. No se observó ninguna reducción en el líquido cefalorraquídeo . Como consecuencia, los estudios de fase III trabajaron con dosis mucho más altas. [8]
- La γ-secretasa tiene otros objetivos, por ejemplo el receptor notch . No se sabe si esto podría causar efectos secundarios a largo plazo. [8]
- En un análisis histológico de 2008 de cerebros post mortem de sujetos fallecidos que habían sido previamente inscritos en un estudio de fase 1 de una vacuna experimental (Elan AN1792) demostró que el fármaco parecía haber eliminado las placas amiloides de los pacientes, pero no tuvo ningún efecto significativo sobre su demencia, lo que en la mente de algunas personas pone en duda la utilidad de los enfoques que reducen los niveles de β-amiloide. [9]
- Una característica notable de los resultados del análisis provisional de fase III de semagacestat es que los sujetos que recibieron tratamiento obtuvieron resultados significativamente peores en la evaluación cognitiva y en las actividades de la vida diaria que los sujetos del grupo placebo. Esto contrasta con los resultados del ensayo de fase III del modulador de la gamma secretasa tarenflurbil de Myriad , que encontró que los sujetos del grupo de tratamiento siguieron muy de cerca al grupo de control con placebo. Las implicaciones de este hallazgo para otras empresas que están desarrollando moléculas dirigidas a la gamma secretasa no están claras.
Referencias
- ^ Yi P, Hadden C, Kulanthaivel P, Calvert N, Annes W, Brown T, et al. (Abril de 2010). "Disposición y metabolismo de semagacestat, un inhibidor de la {gamma}-secretasa, en humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 38 (4): 554–65. doi :10.1124/dmd.109.030841. PMID 20075192. S2CID 19707025.
- ^ Spreitzer H (21 de julio de 2008). "Neue Wirkstoffe - Semagacestat". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (15/2008): 780.
- ^ ab Prous Science: Molécula del mes de julio de 2008
- ^ Número de ensayo clínico NCT00594568 para "Efecto de LY450139 en la progresión a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00762411 para "Efectos de LY450139 en la progresión de la enfermedad de Alzheimer en comparación con placebo (IDENTITY-2)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00762411 para "Un estudio sobre semagacestat para pacientes con Alzheimer (Identity XT)" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Lilly sufre un fracaso espectacular de su fármaco candidato en fase III para el Alzheimer". PharmaTimes . 18 de agosto de 2010.
- ^ ab Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M (2008-2009). "Semagacestat". Neue Arzneimittel .
- ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, et al. (julio de 2008). "Efectos a largo plazo de la inmunización con Abeta42 en la enfermedad de Alzheimer: seguimiento de un ensayo de fase I aleatorizado y controlado con placebo". Lancet . 372 (9634): 216–23. doi :10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID 18640458. S2CID 18340153.
