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Síntesis total de morfina y alcaloides relacionados.

Morfina

La síntesis de alcaloides similares a la morfina en química describe la síntesis total de la clase natural de alcaloides morfinanos que incluye codeína , morfina , oripavina y tebaína y los análogos semisintéticos estrechamente relacionados metorfano , buprenorfina , hidromorfona , hidrocodona , isocodeína , naltrexona , nalbufina , oximorfona . , oxicodona y naloxona . [1] [2]

La estructura de la morfina no es particularmente compleja; sin embargo, la polarización electrostática de los átomos unidos adyacentes no se alterna uniformemente en toda la estructura. Esta "conectividad disonante" dificulta la formación de enlaces y, por tanto, complica significativamente cualquier estrategia sintética que se aplique a esta familia de moléculas. [2]

La primera síntesis total de morfina, ideada por Marshall D. Gates, Jr. en 1952, sigue siendo un ejemplo ampliamente utilizado de síntesis total. [3] Esta síntesis tomó un total de 31 pasos y se desarrolló con un rendimiento total del 0,06%. La síntesis de hidrocodona de Kenner C. Rice es una de las más eficientes y se produce con un rendimiento total del 30% en 14 pasos. [4] Con 9 pasos, la ruta de Barriault es la más corta hasta la fecha, pero contiene una serie de pasos de bajo rendimiento y es racémica. [5]

Se informaron varias otras síntesis, en particular por los grupos de investigación de Evans , [6] Fuchs, [7] Parker, [8] Overman , [9] Mulzer - Trauner , [10] White, [11] Taber, [12] Trost , [13] Fukuyama , [14] Guillou, [15] Stork , [16] Magnus, [17] Smith, [18] y Barriault. [5]

Síntesis de puertas

La síntesis total de morfina de Gates [3] proporcionó una prueba de la estructura de la morfina propuesta por Robinson en 1925. [19] Esta síntesis de morfina presenta uno de los primeros ejemplos de la reacción de Diels-Alder en el contexto de la síntesis total. [3]

La síntesis de Bates

Síntesis de arroz

La síntesis de Rice sigue una ruta biomimética y es la más eficiente reportada hasta la fecha. Un paso clave es la ciclación de Grewe, que es análoga a la ciclación de la reticulina que se produce en la biosíntesis de morfina . [4]

La síntesis del arroz

Referencias

  1. ^ Chida N (2011). "Avances recientes en la síntesis de morfina y alcaloides relacionados". Química de los opioides . vol. 299, págs. 1–28. doi :10.1007/128_2010_73. ISBN 978-3-642-18106-1. PMID  21630507. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  2. ^ ab Rinner U, Hudlicky T (2012). "Síntesis de alcaloides de morfina y derivados". Síntesis de alcaloides . vol. 309, págs. 33–66. doi :10.1007/128_2011_133. ISBN 978-3-642-25528-1. PMID  21547687. S2CID  22715508. La síntesis de morfina sigue siendo un serio desafío hasta el día de hoy. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  3. ^ abc Gates M, Tschudi G (abril de 1956). "La síntesis de morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 78 (7): 1380-1393. doi :10.1021/ja01588a033.
  4. ^ ab Rice KC (julio de 1980). "Alcaloides sintéticos del opio y derivados. Una breve síntesis total de (+/-)-dihidrotebainona, (+/-)-dihidrocodeinona y (+/-)-nordihidrocodeinona como aproximación a una síntesis práctica de morfina, codeína y sus congéneres. ". La Revista de Química Orgánica . 45 (15): 3135–3137. doi :10.1021/jo01303a045.
  5. ^ ab Brousseau, Julie; Xolín, Amandine; Barriault, Luis (2019). "Una síntesis formal de nueve pasos de (±) -morfina". Cartas Orgánicas . 21 (5): 1347-1349. doi : 10.1021/acs.orglett.9b00044. PMID  30785291.
  6. ^ Evans DA, Mitch CH (enero de 1982). "Estudios dirigidos a la síntesis total de alcaloides morfinicos". Letras de tetraedro . 23 (3): 285–288. doi :10.1016/S0040-4039(00)86810-0.
  7. ^ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (septiembre de 1988). "Estudios que culminan con la síntesis total de (dl) -morfina". La Revista de Química Orgánica . 53 (20): 4694–4708. doi :10.1021/jo00255a008.
  8. ^ Parker KA, Fokas D (noviembre de 1992). "Síntesis convergente de (+/-) -dihidroisocodeína en 11 pasos mediante la estrategia de ciclación radical en tándem. Una síntesis total formal de (+/-) -morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 114 (24): 9688–9689. doi :10.1021/ja00050a075.
  9. ^ Hong CY, Kado N, Overman LE (noviembre de 1993). "Síntesis asimétrica de cualquiera de los enantiómeros de alcaloides y morfinanos del opio. Síntesis total de (-) - y (+) -dihidrocodeinona y (-) - y (+) -morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 115 (23): 11028-11029. doi :10.1021/ja00076a086.
  10. ^ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (diciembre de 1996). "Síntesis total formal de (—) -morfina mediante adición de conjugado de cuprato". Angewandte Chemie Edición Internacional en Inglés . 35 (2324): 2830–2832. doi :10.1002/anie.199628301.
  11. ^ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (octubre de 1999). "Síntesis total asimétrica de (+) -codeína mediante inserción intramolecular de carbenoide". La Revista de Química Orgánica . 64 (21): 7871–7884. doi :10.1021/jo990905z.
  12. ^ Taber DF, Neubert TD, Rheingold AL (octubre de 2002). "Síntesis de (-) -morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (42): 12416–7. doi :10.1021/ja027882h. PMID  12381175. S2CID  32048193.
  13. ^ Trost BM, Tang W (diciembre de 2002). "Síntesis enantioselectiva de (-) -codeína y (-) -morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (49): 14542–3. doi :10.1021/ja0283394. PMID  12465957.
  14. ^ Uchida K, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T (noviembre de 2006). "Síntesis total de (+/-) -morfina". Cartas Orgánicas . 8 (23): 5311–3. doi :10.1021/ol062112m. PMID  17078705.
  15. ^ Varin M, Barré E, Iorga B, Guillou C (2008). "Síntesis total diastereoselectiva de (+/-) -codeína". Química: una revista europea . 14 (22): 6606–8. doi :10.1002/chem.200800744. PMID  18561354.
  16. ^ Stork G, Yamashita A, Adams J, Schulte GR, Chesworth R, Miyazaki Y, Farmer JJ (agosto de 2009). "Síntesis regioespecífica y estereoselectiva de (+/-) morfina, codeína y tebaína mediante una cicloadición intramolecular 4 + 2 altamente estereocontrolada que conduce a un sistema fenantrofurano". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 131 (32): 11402–6. doi :10.1021/ja9038505. PMID  19624126.
  17. ^ Magnus P, Sane N, Fauber BP, Lynch V (noviembre de 2009). "Síntesis concisa de (-) -galantamina y (+/-) -codeína mediante alquilación intramolecular de un derivado de fenol". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 131 (44): 16045–7. doi :10.1021/ja9085534. PMID  19835379.
  18. ^ Chu S, Münster N, Balan T, Smith MD (noviembre de 2016). "Una estrategia en cascada permite una síntesis total de (±) -morfina". Angewandte Chemie . 55 (46): 14306–14309. doi :10.1002/anie.201608526. PMC 5129523 . PMID  27735107. 
  19. ^ Gulland JM, Robinson R (1925). "Constitución de codeína y tebaína". Memorias de la Sociedad Literaria y Filosófica de Manchester . 69 : 79–86.

enlaces externos