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Síndrome de Imerslund-Gräsbeck

El síndrome de Imerslund–Gräsbeck es una forma rara , autosómica recesiva , familiar de deficiencia de vitamina B12 causada por un mal funcionamiento del receptor " Cubam " ubicado en el íleon terminal. Este receptor está compuesto por dos proteínas , amnios (AMN) y cubilina . Un defecto en cualquiera de estos componentes proteicos puede causar este síndrome. Esta es una enfermedad rara, con una prevalencia de aproximadamente 1 en 200.000, [1] y generalmente se observa en pacientes de ascendencia europea.

La vitamina B 12 es una vitamina importante necesaria para el funcionamiento adecuado de la médula ósea ; si hay deficiencia, esto puede provocar una disminución de la producción de médula y anemia . La vitamina B 12 tiene dos formas, una de las cuales, junto con el folato , es importante en la síntesis de ADN . La vitamina B 12 es sensible a la deformación ácida en el estómago, por lo que una molécula llamada haptocorrina (factor R) la protege en el estómago. En el intestino delgado , una molécula llamada factor intrínseco (IF) permite que la vitamina B 12 se absorba en el íleon. El IGS es causado por una mutación en los receptores ubicados en la porción terminal del íleon . Esta es una causa muy rara y poco probable de deficiencia de vitamina B 12 , pero es una causa de todos modos.

Signos y síntomas

Se definen como los que se observan en cualquier anemia macrocítica y megaloblástica: [1]

Genética

La enfermedad es autosómica recesiva y, por lo tanto, puede saltarse generaciones. Las mutaciones en amnionless (AMN) o cubilin pueden ser las culpables. Debido a su patrón de herencia autosómico recesivo, las personas afectadas (personas que poseen un genotipo homocigoto recesivo ) necesitan someterse a asesoramiento genético para identificar el riesgo de miembros de la familia que podrían ser portadores genéticos heterocigotos . Ciertas mutaciones en CUBN o AMN (genes que codifican cubilin y amnionless respectivamente) se han identificado a través de análisis genético, y la susceptibilidad étnica de algunas de las mutaciones se indicó a partir de la investigación actual. [2] [3] Se ha sugerido además que las mutaciones en CUBN estaban restringidas al exón 1-28 que codificaba los dominios de unión sin amnios (EGF) y la región de unión IF-Cbl de la cubilina, mientras que las mutaciones de AMN se agrupaban principalmente en el intrón 8-11 y el dominio transmembrana en el exón 10. [2] Los investigadores también dilucidaron algunos aspectos interesantes de mutaciones particulares, por ejemplo, la mutación CUBN c.3890C>T; p.Pro1297Leu, se consideró una mutación fundadora finlandesa que se presenta principalmente en estado homocigoto, mientras que una mutación AMN c.208-2A>G, que se pensaba que explicaba el 15% de los casos de IGS en todo el mundo, se postuló como una mutación fundadora antigua que se remonta a aproximadamente hace 13.600 años. [2] [4]

Patogenesia

La vitamina B 12 es una vitamina hidrosoluble esencial que se encuentra en productos animales (como hígado, carne, pescado y productos lácteos). [5] La vitamina B 12 no se encuentra en fuentes vegetales; una dieta vegetariana puede ser un factor de riesgo para la deficiencia de vitamina B 12. La ingesta diaria normal de vitamina B 12 es de 7 a 30 microgramos, la cocción tiene un efecto mínimo en la estructura de esta vitamina. El requerimiento diario mínimo de un adulto es de 1 a 3 microgramos, y el cuerpo humano puede almacenar en cualquier momento alrededor de 2 a 3 miligramos, lo que es suficiente para al menos 2 años de funcionamiento impecable antes de que la fuente se agote. En términos de absorción, no se pueden absorber más de 2 a 3 microgramos de vitamina B 12 por día, y unos 5 a 10 microgramos de vitamina B 12 participan en la circulación enterohepática . [5] Esta es en general una característica principal de las vitaminas hidrosolubles , ya que sin importar la ingesta oral, existe un cierto umbral de absorción intestinal, por lo tanto, una probabilidad baja o inexistente de intoxicación, a diferencia de las vitaminas liposolubles . [1]

La vitamina B 12 tiene una función importante en la replicación nuclear del ADN, por lo que es lógico que su deficiencia provoque una disminución de la producción de médula ósea, una de cuyas manifestaciones más comunes es la disminución de la producción de glóbulos rojos o, como se le denomina médicamente, anemia. Sin embargo, la vitamina B 12 tiene dos formas principales en el cuerpo humano: [6]

Propionil CoA → Metilmalonil CoA → Succinil CoA [5]

 Metil THF → CH3 + THF ↓  Homocisteína → Metionina S-adenosilo ← ↑ ↓ ← S-adenosilo S-adenosil homocisteína ← S-adenosil metionina ↓ Capítulo 3 ↓ ADN → Metil-ADN

Por lo tanto, se entiende que la vitamina B 12 está involucrada en la síntesis compleja de ADN, junto con el folato, así como en el metabolismo ácido-base. Para comprender la fisiopatología básica del síndrome de Imerslund-Gräsbeck, es imperativo comprender la absorción de vitamina B 12 . [ cita requerida ] A continuación, se enumeran los principales eventos que conducen a la absorción de vitamina B 12 a lo largo del tracto gastrointestinal :

Cubam se compone de dos moléculas, amnionless (AMN) y cubilina . [7] [8] La cubilina es una proteína multiligando que contiene ocho repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y 27 dominios CUB, de los cuales los cuatro dominios activos (CUB5-8) colectivamente se involucran en la interacción de unión con el complejo IF-Cbl. [9] Mientras que amnionless es una proteína transmembrana apical que se expresa tanto en el intestino como en el riñón, y parece ayudar a la localización subcelular y la endocitosis de la cubilina al unirse a sus residuos amino-terminales. [10] [11] La cubilina se especializa en el reconocimiento del complejo "vitamina B 12 -IF" y se adhiere a él, mientras que amnionless (AMN) es responsable de la iniciación de la endocitosis del complejo y la posterior absorción de la vitamina B 12 . Es en este punto donde se produce la patología del síndrome IGS al impedir la absorción de la vitamina B 12 , y puede ser causado por una mutación tanto en la porción amniótica (AMN) como en la porción cubilina del receptor. [1]

Diagnóstico

Tratamiento

Dado que la patología esencial se debe a la incapacidad de absorber la vitamina B 12 de los intestinos, la solución es, por tanto, la inyección intramuscular de vitamina B 12 . [1] El momento es esencial, ya que algunos de los efectos secundarios de la deficiencia de vitamina B 12 son reversibles (como los índices de glóbulos rojos (RBC), los hallazgos del frotis de glóbulos rojos periféricos como los neutrófilos hipersegmentados o incluso los niveles altos de metilmalonil CoA), pero algunos efectos secundarios son irreversibles ya que son de origen neurológico (como la tabes dorsal y la neuropatía periférica). Se debe tener una alta sospecha cuando un neonato o un paciente pediátrico presenta anemia, proteínas en la orina , una ingesta dietética suficiente de vitamina B 12 y ningún signo de anemia perniciosa . [ cita requerida ]

Epidemiología

Se trata de una enfermedad poco frecuente con una prevalencia de entre 1 en 200.000 [1] y 1 en 600.000 [12] . Los estudios han demostrado que las mutaciones en CUBN o AMN se concentran sobre todo en los países escandinavos y las regiones del Mediterráneo oriental. El efecto fundador, una mayor conciencia clínica del síndrome de inmunodeficiencia adquirida y los matrimonios consanguíneos frecuentes influyen en la mayor prevalencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida entre estas poblaciones. [2] [3] [4]

Historia

El descubrimiento y la investigación del síndrome es el resultado del trabajo colectivo realizado por una pediatra noruega, Olga Imerslund , [13] un médico y bioquímico clínico finlandés, Armas Ralph Gustaf Gräsbeck , y Emil Najman , un pediatra de Croacia. [ cita requerida ]

Referencias

  1. ^ abcdef Grasbeck R (2006). "Síndrome de Imerslund-Gräsbeck (malabsorción selectiva de vitamina B12 con proteinuria)". Orphanet Journal of Rare Diseases . 1 (1): 17. doi : 10.1186/1750-1172-1-17 . PMC  1513194 . PMID  16722557.
  2. ^ abcd Tanner, SM, Sturm, A., Baack, EC, Liyanarachchi, S. y De La Chapella, A. (2012). Malabsorción hereditaria de cobalamina. Las mutaciones en tres genes revelan patrones funcionales y étnicos. Orphanet Journal of Rare Diseases, 7(1), 56.
  3. ^ ab Tanner, SM, Li, Z., Bisson, R., Acar, C., Oner, C., Oner, R., Cetin, M., Abdelaal, MA, . . . De La Chapella, A. (2004). Malabsorción intestinal selectiva genéticamente heterogénea de vitamina B12: los efectos fundadores, la consanguinidad y el alto nivel de conciencia clínica explican las agregaciones en Escandinavia y Oriente Medio. Human Mutation, 23, 327-333.
  4. ^ ab Beech, CM, Liyanarachchi, S., Shah, NP, Sturm, A., Sadiq, MF, De La Chapelle, A., y Tanner, SM (2011). La mutación fundadora antigua es responsable del síndrome de Imerslund-Gräsbeck entre diversas etnias. Orphanet Journal of Rare Diseases, 6(1), 74.
  5. ^ abc Pettit, John D.; Paul Moss (2006). Hematología esencial 5.ª edición (Essential) . Blackwell Publishing Professional. págs. 44-6. ISBN 1-4051-3649-9.
  6. ^ "Anemia: descripción general". Biblioteca de conceptos médicos de Lecturio . Consultado el 28 de junio de 2021 .
  7. ^ Pedersen GA, Chakraborty S, Steinhauser AL, Traub LM, Madsen M (mayo de 2010). "AMN dirige la endocitosis del receptor de factor intrínseco-vitamina B(12) cubam mediante la interacción con ARH o Dab2". Traffic . 11 (5): 706–20. doi :10.1111/j.1600-0854.2010.01042.x. PMC 2964065 . PMID  20088845. 
  8. ^ Quadros EV (enero de 2010). "Avances en la comprensión de la asimilación y el metabolismo de la cobalamina". Br. J. Haematol . 148 (2): 195–204. doi :10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. PMC 2809139 . PMID  19832808. 
  9. ^ Mathews, FS, Gordon, MM, Chen, Z., Rajashankar, KR, Ealick, SE, Alpers, DH y Sukumar, N. (2007). Estructura cristalina del factor intrínseco humano: complejo de cobalamina con una resolución de 2,6 A. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América, 104(44), 17311-17316.
  10. ^ Fyfe, J., Madsen, M., Hojrup, P., Christensen, EI, Tanner, SM, De La Chapelle, M., He, Q. y Moestrup, SK (2004). El receptor funcional de cobalamina (vitamina B12)-factor intrínseco es un nuevo complejo de cubilina y amnios. Sangre, 103(5), 1573-1579.
  11. ^ Grasbeck, R. (2006). Síndrome de Imerslund-Grasbeck (malabsorción selectiva de vitamina B12 con proteinuria). Orphanet Journal of Rare Diseases, 1(1), 17.
  12. ^ De Filippo, Gianpaolo; Rendina, Domenico; Rocco, Vincenzo; Espósito, Teresa; Gianfrancesco, Fernando; Strazzullo, Pasquale (2013). "Síndrome de Imerslund-Grasbeck en una niña italiana de 25 meses causado por una mutación homocigótica en AMN". Revista Italiana de Pediatría . 39 (1): 58. doi : 10.1186/1824-7288-39-58 . PMC 3848621 . PMID  24044590. 
  13. ^ "¿Quién le puso ese nombre? Olga Imerslund"

Fuentes

Enlaces externos