El síndrome XXXYY , también conocido como 49,XXXYY , es un trastorno cromosómico en el que un varón tiene tres copias del cromosoma X y dos copias del cromosoma Y. El síndrome XXXYY es excepcionalmente raro, con solo ocho casos registrados. Se sabe poco sobre su presentación, pero las características asociadas incluyen discapacidad intelectual , anomalías de los genitales externos y rasgos físicos y faciales característicos. No es causado por características de los padres, sino que ocurre por no disyunción , un evento aleatorio en el desarrollo de los gametos . El cariotipo observado en el síndrome se conoce formalmente como 49,XXXYY, que representa los 49 cromosomas observados en el trastorno en comparación con los 46 en el desarrollo humano normal.
El síndrome XXXYY se registró por primera vez en 1963. Su pronóstico a largo plazo es poco conocido; si bien la afección tal como se informa en la literatura médica es relativamente grave, se desconoce si hay casos más leves que no hayan recibido atención diagnóstica.
Debido a su excepcional rareza, se sabe poco sobre el síndrome XXXYY. No existen descripciones imparciales del trastorno; todos los varones XXXYY vivos reportados en la literatura médica fueron diagnosticados después del nacimiento debido a los síntomas, y se desconoce si hay casos más leves que no han llegado a la atención diagnóstica. [1] [2] [3] Todos los casos conocidos del síndrome se han asociado con retraso del desarrollo o discapacidad intelectual . [1] [2] Se ha informado generalmente que los hombres XXXYY adultos tienen discapacidad intelectual de moderada a grave; [1] la discapacidad intelectual moderada se define por una capacidad cognitiva adulta similar a la de un niño de seis a ocho años y la capacidad de adquirir habilidades básicas para la vida y el empleo con apoyo, mientras que la forma grave se asocia con una capacidad adulta similar a la de un niño de tres a cinco años, con dependencia a largo plazo de los cuidadores. [4]
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales [nota 1] generalmente se asocian con estatura alta, particularmente polisomías del cromosoma Y, pero los datos sobre trastornos de tetrasomía y pentasomía [nota 2] son menos claros y algunos parecen estar asociados con estatura baja; [6] [7] los hombres adultos XXXYY en la literatura médica han variado en altura de 170 centímetros (5 pies 7 pulgadas) a 192 centímetros (6 pies 4 pulgadas). [1] El trastorno parece estar asociado con rasgos dismórficos (rasgos faciales inusuales), con ejemplos reportados que incluyen hipertelorismo (ojos muy espaciados), una frente prominente y un puente nasal ancho , pliegues epicánticos y micrognatia (mentón pequeño). [1] [2] [3] Otras características inusuales reportadas incluyen clinodactilia (dedos meñiques curvados hacia adentro) y sinostosis radiocubital (fusión de los huesos largos en el antebrazo). Estos hallazgos son comunes a las aneuploidías de los cromosomas sexuales. [2] [8] Se cree que el síndrome XXXYY está asociado con problemas congénitos similares a otros trastornos de tetrasomía y pentasomía de los cromosomas sexuales, como malformaciones cardíacas y renales, problemas dentales y dismorfología facial menor. [1]
Como se han reportado muy pocos casos de síndrome XXXYY en hombres adultos, es difícil sacar conclusiones sobre el desarrollo físico y el funcionamiento hormonal. Solo un hombre XXXYY registrado en la literatura médica se ha sometido a pruebas hormonales. Se encontró que tenía testosterona baja, junto con hormona luteinizante elevada y hormona folículo estimulante . [1] Según revisiones de la literatura, las anomalías genitales son un sello distintivo del síndrome. Los hallazgos reportados incluyen micropene y criptorquidia (testículos no descendidos). [1] [2] [3] Los adultos generalmente tienen vello facial escaso o ausente. Se ha descrito a algunos hombres con voces agudas. [2]
Se sabe poco sobre el fenotipo psicológico y conductual del síndrome XXXYY. Una revisión describió el comportamiento como "generalmente pasivo", una descripción común de las personas con polisomía del cromosoma X. [3] La literatura está dividida sobre si el autismo o las características autistas son comunes, aunque se han reportado en otros trastornos de los cromosomas X e Y. Los "estallidos" conductuales se mencionan en dos revisiones. [1] [2] [3] Las polisomías de los cromosomas X e Y están asociadas con secuelas conductuales y psicológicas. Debido a que el síndrome XXXYY involucra polisomía tanto X como Y, no está claro qué efectos causa cada una. [3]
El síndrome XXXYY es causado por dos copias adicionales del cromosoma X junto con una copia adicional del cromosoma Y , produciendo un complemento total de 49 cromosomas en lugar de los 46 habituales . [1] Las aneuploidías de los cromosomas sexuales son la forma más frecuente de aneuploidía en los seres humanos. [9] Aunque un complemento de 48 cromosomas que involucrara a los autosomas sería insuperable, 49,XXXYY y otras aneuploidías de cromosomas sexuales de alto nivel, como la tetrasomía X , la pentasomía X , el síndrome XYYY , el síndrome XYYYY y el síndrome XXXXY , son superables con fenotipos relativamente leves debido a la escasez de genes vitales para el desarrollo básico en los cromosomas sexuales. [3]
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales son causadas por la no disyunción , un proceso a través del cual se producen gametos (óvulos o espermatozoides) con demasiados o muy pocos cromosomas. En la no disyunción, los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no se separan adecuadamente al producir gametos. [10] El síndrome XXXYY, por su naturaleza, requiere múltiples pasos de no disyunción. Las posibles causas incluyen la fertilización de un óvulo normal por un espermatozoide XXYY, la fertilización de un óvulo XX por un espermatozoide XYY o la fertilización de un óvulo XXX por un espermatozoide YY. [2] La no disyunción es generalmente un evento aleatorio no relacionado con ninguna característica de los padres, y casi nunca se repite en sus futuros hijos. [11]
Las aneuploidías cromosómicas como el síndrome XXXYY se diagnostican mediante el proceso de cariotipo o prueba cromosómica . [12] Un caso registrado del trastorno fue diagnosticado prenatalmente mediante amniocentesis , pero no sobrevivió al nacimiento; todos los demás casos informados de síndrome XXXYY fueron diagnosticados postnatalmente. [2] [13] Las aneuploidías de los cromosomas sexuales solo se pueden diagnosticar mediante pruebas genéticas concluyentes , no sobre la base del examen clínico, debido a sus fenotipos inespecíficos. Estos trastornos están infradiagnosticados y, cuando se produce el diagnóstico, a menudo es tarde. [1] [3]
El pronóstico a largo plazo del síndrome XXXYY es poco conocido. Se han descrito pocos casos de adultos con este trastorno y no hay informes de personas diagnosticadas prenatalmente que hayan sobrevivido al nacimiento. Esta falta de información sobre el pronóstico es común en la tetrasomía y la pentasomía de los cromosomas sexuales; aunque existen estudios longitudinales para las trisomías de los cromosomas sexuales, las aneuploidías de nivel superior son mucho más raras y la información es más escasa. Un buen pronóstico parece estar vinculado a un fuerte apoyo parental y personal; se ha informado de que las personas con estos trastornos cuyos cuidadores han actuado como defensores de su éxito han logrado niveles personales y sociales más altos que el retrato general en la literatura médica. [1] [2] [3]
El síndrome XXXYY es excepcionalmente raro. Solo se han descrito ocho casos de esta afección en la literatura médica y se estima que su prevalencia es inferior a 1 en1 000 000 [1] [2] Se cree que los trastornos de tetrasomía y pentasomía de los cromosomas sexuales están subdiagnosticados y pueden existir personas que tienen versiones más leves de dichas afecciones de las que generalmente se informan. [3] El síndrome XXXYY solo se presenta en varones, ya que el cromosoma Y es en la mayoría de los casos necesario para el desarrollo sexual masculino; esto no se modifica por la presencia de múltiples cromosomas X. [14] [15]
El síndrome XXXYY se registró por primera vez en 1963, en un hombre de 26 años con una discapacidad intelectual moderada que vivía en la Escuela de Capacitación del Estado de Utah y que fue detectado por tener rasgos físicos del síndrome de Klinefelter . En ese momento, se habían informado tres hombres con síndrome XXYY . [16] 49,XXXYY fue una de las aneuploidías de cromosomas sexuales que se descubrieron más tarde, siendo precedida por Turner , [17] Klinefelter , [18] y trisomía X [19] en 1959, síndrome XXYY en 1960, [20] y XYY [21] y tetrasomía X [22] en 1961. El cariotipo 49,XXXYY no se informó nuevamente hasta 1974, lo que resalta la rareza del síndrome. [23] En el momento de la revisión seminal de Linden, Bender y Robinson sobre la tetrasomía y pentasomía de los cromosomas sexuales en 1995, se habían notificado cinco casos de síndrome XXXYY. [3] En 2023 [actualizar], se han diagnosticado tres casos de síndrome XXXYY en el siglo XXI. [2]
Las primeras investigaciones sobre las aneuploidías de los cromosomas sexuales sufrieron un sesgo de verificación . Los pacientes fueron examinados en prisiones e instituciones, formando una imagen de tales condiciones como severamente discapacitantes. Esto fue particularmente marcado en el caso de la polisomía del cromosoma Y; las primeras investigaciones sobre hombres con cromosomas Y adicionales se centraron en la criminalidad, describiendo a estos hombres como propensos a la violencia y al comportamiento ilegal. Estas suposiciones fueron refutadas posteriormente por estudios longitudinales de personas diagnosticadas al nacer con trisomías de los cromosomas sexuales, que encontraron que las personas con cariotipos 47,XXY, 47,XXX y 47,XYY se mezclaban con la población general y tenían poca propensión inusual a la criminalidad. A pesar de estos avances con respecto a las trisomías de los cromosomas sexuales, las variantes de tetrasomía y pentasomía siguen siendo poco estudiadas. Debido a su extrema rareza, no se detectó ninguna en estos estudios de cohorte, y no existe información imparcial sobre su pronóstico a largo plazo. [3] [24]