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Rivaroxabán

Rivaroxaban , vendido bajo la marca Xarelto , entre otras, es un medicamento anticoagulante (diluyente de la sangre) que se usa para tratar y prevenir los coágulos de sangre . [8] Específicamente se utiliza para tratar la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar y prevenir coágulos de sangre en la fibrilación auricular y después de una cirugía de cadera o rodilla. [8] Se toma por vía oral . [8]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado. [8] Otros efectos secundarios graves pueden incluir hematoma espinal y anafilaxia . [8] No está claro si el uso durante el embarazo y la lactancia es seguro. [1] En comparación con la warfarina, tiene menos interacciones con otros medicamentos . [9] Funciona bloqueando la actividad de la proteína de coagulación factor Xa . [8]

Rivaroxaban fue patentado en 2007 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2011. [10] En los Estados Unidos, no estará disponible como medicamento genérico hasta 2024. [11] [12] Está en la lista de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud. Lista de Medicamentos Esenciales . [13] En 2021, fue el medicamento número 86 más recetado en los Estados Unidos, con más de 8  millones de recetas. [14] [15]

Usos médicos

En aquellos con fibrilación auricular no valvular , rivaroxabán parece ser tan eficaz como warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares y eventos embólicos en pacientes clasificados como de riesgo moderado a alto, según lo definido por una puntuación de una serie de afecciones médicas específicas . [16] [17]

En julio de 2012, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó rivaroxabán para prevenir y tratar el tromboembolismo venoso . [18]

Contraindicaciones

Cuando se somete a cirugías, debido a la preocupación por el manejo del sangrado, rivaroxabán se puede suspender 24 horas antes de una cirugía de bajo riesgo de sangrado y 48 a 72 horas antes de una cirugía de alto riesgo de sangrado. [19] [20] Una vez finalizada la cirugía, se puede reiniciar después de 1 a 3 días con consulta médica. [19] [20]

Las recomendaciones de dosificación no recomiendan la administración de rivaroxaban con medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes combinados de CYP3A4 / glicoproteína P porque esto produce concentraciones plasmáticas de rivaroxaban significativamente más altas. [5] [21] Un pequeño estudio de cohorte retrospectivo informó que el uso de inhibidores moderados de CYP3A4 y de la glicoproteína P, como amiodarona o verapamilo, aumentó el riesgo de hemorragia cuando se administra con rivaroxabán. [22] Aunque este aumento no fue estadísticamente significativo, hubo una tendencia que muestra un aumento del sangrado en el grupo de rivaroxabán con inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores de la glicoproteína P. [22] Por lo tanto, es importante controlar el sangrado cuando se toma simultáneamente rivaroxabán e inhibidores moderados de CYP3A4 y de la glicoproteína P. [22]

Efectos adversos

El efecto adverso más grave es el sangrado , incluido el sangrado interno grave . [23] [24] [25]

A partir de 2015 , las evaluaciones posteriores a la comercialización mostraron toxicidad hepática y se necesitan más estudios para cuantificar este riesgo. [26] [27] En 2015, rivaroxabán representó el mayor número de casos notificados de lesiones graves entre los medicamentos monitoreados regularmente al Sistema de notificación de eventos adversos (AERS) de la FDA. [28]

Agente de reversión

En octubre de 2014, Portola Pharmaceuticals completó los ensayos clínicos de fase I y II de andexanet alfa como antídoto para los inhibidores del factor Xa con pocos efectos adversos, y comenzó los ensayos de fase III. [29] [30] Andexanet alfa fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. en mayo de 2018, bajo el nombre comercial AndexXa . [31] [32]

Mecanismo de acción

Rivaroxaban inhibe el factor Xa tanto libre como unido en el complejo de protrombinasa . [33] Es un inhibidor selectivo directo del factor Xa con un inicio de acción de 2,5 a 4 horas. [34] La inhibición del factor Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea , inhibiendo tanto la formación de trombina como el desarrollo de trombos. Rivaroxaban no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas . [4] Permite anticoagulación predecible y ajustes de dosis y monitoreo de rutina de la coagulación; [4] no se necesitan restricciones dietéticas. [35]

La heparina no fraccionada (HNF), la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y el fondaparinux también inhiben la actividad del factor Xa, indirectamente, al unirse a la antitrombina circulante (AT III) y deben inyectarse, mientras que la warfarina , el fenprocumón y el acenocumarol , activos por vía oral , Son antagonistas de la vitamina K (AVK), que disminuyen una serie de factores de coagulación, incluido el factor X. [36]

Rivaroxaban tiene una farmacocinética predecible en un amplio espectro de pacientes (edad, sexo, peso, raza) y tiene una respuesta a la dosis fija en un rango de dosis ocho veces mayor (5 a 40 mg). [37] La ​​biodisponibilidad oral depende de la dosis. [5] Las dosis de rivaroxabán inferiores a 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos, ya que mostró una alta biodisponibilidad independientemente de si se consumieron alimentos o no. [38] Si rivaroxaban se administra en dosis orales de 15 mg o 20 mg, debe tomarse con alimentos para ayudar en la absorción del fármaco y lograr una biodisponibilidad adecuada (≥ 80%). [38]

Química

Estructuras químicas de linezolid (arriba) y rivaroxaban (abajo). La estructura compartida se muestra en azul.

Rivaroxabán tiene una sorprendente similitud estructural con el antibiótico linezolid : ambos fármacos comparten la misma estructura central derivada de la oxazolidinona . [39] En consecuencia, se estudió rivaroxabán para detectar posibles efectos antimicrobianos y la posibilidad de toxicidad mitocondrial , que es una complicación conocida del uso prolongado de linezolid. [40] Los estudios encontraron que ni rivaroxaban ni sus metabolitos tienen ningún efecto antibiótico contra las bacterias Gram-positivas . [ cita necesaria ] En cuanto a la toxicidad mitocondrial, los estudios in vitro publicados antes de 2008 encontraron que el riesgo era bajo. [39]

Historia

Rivaroxaban fue desarrollado inicialmente por Bayer . [41] En Estados Unidos, lo comercializa Janssen Pharmaceuticals (una parte de Johnson & Johnson ). [41] Fue el primer inhibidor directo del factor Xa disponible que se toma por vía oral. [42]

sociedad y Cultura

Cápsulas de rivaroxabán

Ciencias económicas

Usar rivaroxaban en lugar de warfarina cuesta 70 veces más, según Express Scripts Holding Co, el mayor administrador de beneficios farmacéuticos de Estados Unidos. [35] En 2016, Bayer afirmó que el medicamento estaba autorizado en 130 países y que más de 23 millones de pacientes habían sido tratados. [43]

Estatus legal

En septiembre de 2008, Health Canada otorgó la autorización de comercialización de rivaroxaban para prevenir el tromboembolismo venoso (TEV) en personas que se han sometido a una cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla electiva . [44]

Ese mismo mes, la Comisión Europea también concedió la autorización de comercialización de rivaroxabán para prevenir la tromboembolia venosa en adultos sometidos a reemplazo electivo de cadera y rodilla. [45] [6]

En julio de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP), que puede provocar embolia pulmonar (EP), en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y rodilla. [46]

En noviembre de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó rivaroxaban para la prevención del accidente cerebrovascular en personas con fibrilación auricular no valvular . [47]

Accion legal

El 25 de marzo de 2019, más de 25.000 demandas sobre rivaroxabán en Estados Unidos se resolvieron por 775 millones de dólares que se pagarían a los afectados. Los demandantes acusaron a los fabricantes de medicamentos de no advertir sobre los riesgos de hemorragia, alegando que sus lesiones podrían haberse evitado si los médicos y los pacientes hubieran recibido información adecuada. [48]

Investigación

Los investigadores del Instituto de Investigación Clínica de Duke han sido acusados ​​de ocultar datos clínicos utilizados para evaluar rivaroxaban. [49] Duke probó rivaroxaban en un ensayo clínico conocido como ensayo ROCKET AF. [50] El ensayo clínico, publicado en 2011 en el New England Journal of Medicine [51] y dirigido por Robert Califf , entonces comisionado de la FDA, [52] encontró que rivaroxabán es más eficaz que la warfarina para reducir la probabilidad de accidentes cerebrovasculares isquémicos en Pacientes con fibrilación auricular. [51] La validez del estudio fue cuestionada en 2014, cuando los patrocinadores farmacéuticos Bayer y Johnson & Johnson revelaron que los dispositivos de monitoreo de sangre INRatio utilizados no funcionaban correctamente, [49] [50] Un análisis posterior realizado por el equipo de Duke publicó en febrero de 2016 descubrió que esto no tenía ningún efecto significativo sobre la eficacia y seguridad del ensayo. [53]

Se ha observado una representación insuficiente de las minorías raciales en los ensayos clínicos. [ cita necesaria ]

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