En biología celular , el reconocimiento célula-célula es la capacidad de una célula para distinguir un tipo de célula vecina de otro. [1] Este fenómeno ocurre cuando las moléculas complementarias en superficies celulares opuestas se encuentran. Un receptor en una superficie celular se une a su ligando específico en una célula cercana, iniciando una cascada de eventos que regulan los comportamientos celulares que van desde la simple adhesión hasta la diferenciación celular compleja . [2] Al igual que otras funciones celulares, el reconocimiento célula-célula se ve afectado por mutaciones perjudiciales en los genes y proteínas involucrados y está sujeto a error. Los eventos biológicos que se desarrollan debido al reconocimiento célula-célula son importantes para el desarrollo animal, los microbiomas y la medicina humana.
El reconocimiento célula-célula ocurre cuando dos moléculas restringidas a las membranas plasmáticas de diferentes células se unen entre sí, desencadenando una respuesta de comunicación, cooperación, transporte, defensa y/o crecimiento. En lugar de inducir una respuesta distal, como pueden hacer las hormonas secretadas, este tipo de unión requiere que las células con las moléculas de señalización estén muy próximas entre sí. Estos eventos se pueden agrupar en dos categorías principales: reconocimiento intrínseco y reconocimiento extrínseco . [3] El reconocimiento intrínseco es cuando las células que forman parte del mismo organismo se asocian. [3] El reconocimiento extrínseco es cuando la célula de un organismo reconoce a una célula de otro organismo, como cuando una célula de mamífero detecta un microorganismo en el cuerpo. [3] Las moléculas que completan esta unión consisten en proteínas, carbohidratos y lípidos, lo que da como resultado una variedad de glicoproteínas , lipoproteínas y glicolipoproteínas. [3] Los estudios sugieren que las interacciones glicano-glicano, observadas en aproximadamente 200-300pN, también pueden desempeñar un papel en el reconocimiento entre células. [4] Se ha estudiado que los carbohidratos complejos, en particular, son extremadamente esenciales en el reconocimiento entre células, especialmente cuando son reconocidos por carbohidratos complementarios. Para asegurar un sitio de unión adecuado al verificar las áreas circundantes o asegurar un enlace que se realizó previamente, los carbohidratos complejos y sus carbohidratos complementarios pueden crear sistemas de interacción flexibles. Estas interacciones, aunque se observó que eran débiles, se han estudiado en una variedad de sujetos de prueba que incluyen, entre otros, células embrionarias de ratón, células epiteliales de la córnea y células de carcinoma embrionario humano. [4]
Una de las versiones más básicas del reconocimiento célula-célula para la adhesión se puede observar en las esponjas , el grupo más primitivo del reino animal. Las esponjas se desarrollan a través de la agregación de células individuales en grupos más grandes. A través de proteínas de unión a la membrana e iones secretados, las células de esponja individuales pueden coordinar la agregación al mismo tiempo que evitan la fusión entre diferentes especies o incluso diferentes individuos. [5] Esto se descubrió cuando los intentos de injertar células de esponja de diferentes especies o individuos de la misma especie fallaron, mientras que los intentos de usar células del mismo individuo se fusionaron con éxito. [5] Esto probablemente se deba a distintas cadherinas , una proteína de membrana que se une al calcio, expresadas por diferentes especies e individuos de esponjas. [5] Las cadherinas también están presentes en organismos más complejos. En embriones de ratón, la E-cadherina en las membranas celulares es responsable de la adhesión de células necesaria para la compactación embrionaria. [6]
Cuando un organismo multicelular grande sufre una lesión, el reconocimiento célula-célula suele estar involucrado en el traslado de ciertos tipos de células al lugar de la lesión. Un ejemplo común de esto son las células que expresan selectina en animales. La selectina es una proteína receptora que se encuentra en las membranas de los leucocitos, las plaquetas y las células endoteliales y que se une a los glicanos unidos a la membrana. [7] En respuesta a una lesión, las células endoteliales expresarán selectina, que se une a los glicanos presentes en la superficie de las células leucocitarias. [7] Las plaquetas, que participan en la reparación de tejidos, utilizan sus selectinas para asociarse con los leucocitos en el camino hacia las células endoteliales. [7] Los leucocitos luego utilizan sus propias selectinas para reconocer patógenos potenciales en el lugar de la lesión. [7] De esta manera, las células apropiadas son llevadas al lugar de una lesión para ocuparse de la reparación inmediata o de los microorganismos invasores. [7]
Las células con capacidades de reconocimiento del sistema inmunológico incluyen macrófagos, células dendríticas, células T y células B. [8] El reconocimiento célula-célula es especialmente importante en el sistema inmunológico innato, que identifica patógenos de manera muy general. Central para este proceso es la unión de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de fagocitos y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) en microorganismos patógenos. [8] Un tipo de PRR es un grupo de glicoproteínas integrales de membrana llamadas receptores tipo Toll (TLR), que pueden reconocer ciertas lipoproteínas, peptidoglicano, ADN rico en CpG y componentes flagelares en células bacterianas, así como glicoproteínas y fosfolípidos de parásitos protozoarios y conidios (esporas de hongos). [8] La unión de los PAMP a las proteínas TLR generalmente da como resultado una cascada de señalización interna que incluye una serie de fosforilaciones, la adición de un grupo fosfato y ubiquitinaciones, la adición de una pequeña proteína que marca las moléculas para su degradación, que finalmente conduce a la transcripción de genes relacionados con la inflamación. [8] El uso de TLR por parte de las células del sistema inmunológico innato ha llevado a una batalla evolutiva entre las células patógenas que desarrollan diferentes PAMP que no pueden ser reconocidos y las células inmunes que desarrollan nuevas proteínas de membrana que pueden reconocerlos. [8]
Los organismos unicelulares pueden unirse entre sí a través de receptores de superficie para la cooperación y la competencia. Esto se ha observado ampliamente en las bacterias. Por ejemplo, las bacterias pueden unirse entre sí a través de la unión de las proteínas de membrana externa TraA y TraB para facilitar un proceso llamado intercambio de membrana externa (OME) que permite a las células bacterianas intercambiar lípidos de membrana, azúcares y toxinas. [9] El reconocimiento celular y el OME solo se pueden lograr si las variantes TraA y TraB del mismo grupo de reconocimiento se unen. [9] Estas interacciones pueden generar la diversidad fisiológica necesaria para la resistencia a los antibióticos en las poblaciones bacterianas. [10] La proteína de membrana ChiA de Escherichia coli está involucrada en el proceso de inhibición dependiente del contacto (CDI) en el que se une a los receptores en cepas rivales de E. coli y libera una toxina que previene el crecimiento de esas cepas mientras que la célula inhibidora y los miembros de esa cepa están protegidos. [9] La bacteria Proteus mirabilis utiliza la proteína T6SS para iniciar la proliferación y destrucción de otras colonias bacterianas tras el reconocimiento, ya sea mediante la liberación de toxinas o mediante la liberación de proteínas señalizadoras a otras células de P. mirabilis . [9] La unión de receptores de superficie bacterianos para la adhesión también se ha implicado en la formación de biopelículas. [9]
Los glóbulos rojos contienen antígenos en sus membranas plasmáticas que los distinguen como parte de una categoría específica de célula sanguínea. Estos antígenos pueden ser polisacáridos, glicoproteínas o proteínas unidas a GPI (un glicolípido). [11] Los antígenos varían en complejidad, desde pequeñas moléculas unidas al lado extracelular de la bicapa de fosfolípidos, hasta grandes proteínas de membrana que dan muchas vueltas entre ambos lados de la membrana. [11] Los antígenos polisacáridos más pequeños clasifican las células sanguíneas en tipos A, B, AB y O, mientras que los antígenos proteicos más grandes clasifican las células sanguíneas en tipos Rh D-positivo y Rh D-negativo. [11] Si bien el papel biológico del tipo de sangre correcto no está claro y puede ser vestigial, se sabe que las consecuencias de los tipos de sangre incorrectos son graves. [11] Las mismas células que reconocen los PAMP en patógenos microbianos pueden unirse al antígeno de una célula sanguínea extraña y reconocerla como un patógeno porque el antígeno no les resulta familiar. [11] No es fácil clasificar el reconocimiento de glóbulos rojos como intrínseco o extrínseco, ya que una célula extraña puede ser reconocida como parte del organismo si tiene los antígenos adecuados.
Las mutaciones en las proteínas receptoras de los mamíferos pueden causar trastornos en el reconocimiento entre células, aumentando la susceptibilidad individual a ciertos patógenos y enfermedades crónicas. Cuando se producen mutaciones en genes que codifican TLR, las proteínas pueden perder la capacidad de unirse a polisacáridos, lípidos o proteínas en la pared celular o membrana de patógenos unicelulares, lo que resulta en una falla del sistema inmunológico innato para responder a la infección que permite que la enfermedad se desarrolle rápidamente. En particular, las mutaciones en los genes para TLR2 y TLR4 se han implicado con frecuencia en una mayor susceptibilidad a los patógenos. [12] Una mutación de treonina a cisteína en el gen TRL2 se ha relacionado con la incapacidad de reconocer Mycobacterium tuberculosis, el agente causante de la meningitis tuberculosa. [13] La misma mutación, T597C, se observó más tarde de manera consistente con la incapacidad de reconocer Mycobacterium leprae , el agente causante de la lepra. [14] Una mutación de arginina a glutamina en TRL2, Arg753Gln, se relacionó con un aumento de infecciones del tracto urinario pediátricas causadas por bacterias grampositivas. [15] Múltiples mutaciones en TLR4, Asp299Gly y Thr399Ile, se implicaron en la susceptibilidad a los patógenos bacterianos que causan periodontitis. [16] También se ha investigado la conexión de las mutaciones de TLR con la enfermedad de Crohn, pero no se ha obtenido evidencia concluyente. [17] La característica común entre estas mutaciones sin sentido es que los residuos de aminoácidos que se sustituyen tienen propiedades de cadena lateral notablemente diferentes, lo que probablemente contribuye a la función defectuosa de la proteína TLR.