Proteína de mamífero encontrada en humanos
El receptor sensor de calcio ( CaSR ) es un receptor acoplado a proteína G de clase C que detecta niveles extracelulares de iones de calcio . Se expresa principalmente en la glándula paratiroidea , los túbulos renales del riñón y el cerebro . [5] [6] En la glándula paratiroidea, controla la homeostasis del calcio regulando la liberación de la hormona paratiroidea (PTH). [7] En el riñón tiene un efecto inhibidor sobre la reabsorción de calcio, potasio , sodio y agua dependiendo de qué segmento del túbulo se esté activando. [8]
Desde la revisión inicial de CaSR, [9] se ha realizado un análisis en profundidad de su papel relacionado con la enfermedad paratiroidea y otros papeles relacionados con los tejidos y órganos del cuerpo. 1993, Brown et al. [10] aislaron un clon llamado BoPCaR (receptor de calcio paratiroideo bovino) que replicó el efecto cuando se introdujo en cationes polivalentes. Debido a esto, se realizó la capacidad de clonar CaSR de longitud completa de mamíferos. [11]
Estructura
Cada protómero del receptor tiene un gran dominio extracelular N-terminal que se une para crear el dominio VFT (Venus atrapamoscas). El receptor tiene un dominio CR (rico en cisteína) que une el VFT a los 7 dominios transmembrana del receptor. El dominio transmembrana 7 va seguido de una larga cola citoplasmática. La cola no tiene estructura, pero aún así tiene un papel importante en el tráfico y la fosforilación. [12]
El CaSR es un receptor homodímero. La transmisión de la señal se produce sólo cuando el agonista se une al homodímero del CaSR. La unión de un solo protómero no conducirá a la transmisión de señales. Los experimentos in vitro demostraron que el receptor puede formar un heterodímero con mGlu1/5 o con el receptor GABAB . La heterodimerización puede facilitar las diversas funciones funcionales del CaSR en diferentes tejidos, particularmente en el cerebro.
Recientemente se resolvieron las estructuras CryoEM del homodímero CasR
Dominio extracelular del receptor sensor de calcio
El VFT se extiende fuera de la célula y se compone de dos subdominios de lóbulos. Cada lóbulo forma parte de la hendidura de unión del ligando.
En contraste con la estructura conservadora de otros receptores GPCR de clase C, la hendidura de CaSR es un sitio de unión alostérico o coagonista, con los cationes (Ca 2+ ) uniéndose en otros lugares.
El estado inactivo del receptor tiene dos dominios extracelulares, orientados en una conformación abierta con una parte intradominio vacía. Cuando se activa el receptor, los dos lóbulos interactúan entre sí y crean una rotación de la hendidura entre dominios. [13]
Sitios de unión de cationes
Los sitios de unión de cationes variaron en su ubicación y en el número de apariciones repetitivas. [13]
El receptor tiene cuatro sitios de unión de calcio que desempeñan un papel en la estabilización [13] del dominio extracelular (ECD) y en la activación del receptor. La estabilización mantiene al receptor en su conformación activa.
Los cationes de calcio se unen al primer sitio de unión de calcio en la conformación inactiva. En el segundo sitio de unión, los cationes de calcio se unen tanto a las estructuras activas como a las inactivas. En el tercer sitio de unión, la unión del calcio facilita el cierre de los lóbulos 1 y 2. Este cierre permite la interacción entre los dos lóbulos. El cuarto sitio de unión está ubicado en el lóbulo 2 en un lugar cercano al dominio CR. La unión del agonista al cuarto sitio de unión conduce a la formación de un puente de interfaz homodímero. Este puente entre el dominio del lóbulo 2 de la subunidad 1 y el dominio CR de la subunidad 2 estabiliza la conformación abierta.
El orden de la afinidad de unión del calcio a cuatro de los sitios de unión es el siguiente: 1 = 2 > 3 > 4. La menor afinidad del calcio al sitio 4 indica que el receptor se activa solo cuando la concentración de calcio se eleva por encima de la concentración requerida. Ese comportamiento hace que la unión del calcio en el sitio 4 desempeñe un papel importante en la estabilización.
El CaSR también tiene sitios de unión para magnesio y gadolinio .
Sitios de unión a aniones
Hay cuatro sitios de unión aniónica en el ECD. Los sitios 1-3 están ocupados en la estructura inactiva, mientras que en la estructura activa solo los sitios 2 y 4 están ocupados.
Receptor sensor de calcio 7: dominio transmembrana
Basado en una similitud de CaSR con mGlu5, se cree que en la forma inactivada del receptor, el dominio VFT altera la interfaz entre los dominios 7TM, y la activación del receptor fuerza una reorientación de los dominios 7TM. [14]
Transducción de señales
La forma inactivada del receptor tiene una conformación abierta. tras la unión del cuarto sitio de unión, la estructura del receptor cambia a una conformación cerrada. El cambio en la conformación de la estructura conduce a la inhibición de la liberación de PTH.
En el lado intracelular, inicia la vía de la fosfolipasa C , [15] [16] presumiblemente a través de un tipo G qα de proteína G , que en última instancia aumenta la concentración intracelular de calcio, lo que inhibe la fusión de vesículas y la exocitosis de la hormona paratiroidea. También inhibe (no estimula, como afirman algunas [17] fuentes) la vía dependiente de AMPc . [dieciséis]
Ligandos
agonista
Moduladores alostéricos positivos
Moduladores alostéricos negativos
- NPS 2143
- Ronacaleret
- Calhex 231
Antagonista
Se desconoce si el Ca 2+ por sí solo puede activar el receptor, pero se ha demostrado que los L-aminoácidos y los péptidos g-glutamil actúan como coactivadores del receptor. Esas moléculas intensifican las respuestas intracelulares provocadas por el catión calcio. [21]
Patología
Las mutaciones que inactivan un gen CaSR causan hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) (también conocida como hipercalcemia benigna familiar porque generalmente es asintomática y no requiere tratamiento), [22] cuando están presentes en heterocigotos . Los pacientes homocigotos para mutaciones inactivadoras de CaSR tienen hipercalcemia más grave. [23] Otras mutaciones que activan CaSR son la causa de la hipocalcemia autosómica dominante [24] o el síndrome de Bartter tipo 5 . Se ha encontrado una variante de transcripción empalmada alternativamente que codifica 1088 aa para este gen, pero no se ha definido su naturaleza completa. [25]
Papel en la enfermedad renal crónica
En la ERC , la desregulación del CaSR conduce a un hiperparatiroidismo secundario relacionado con la osteoporosis, que se considera una de las principales complicaciones.
Los pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario requieren realizar cambios en su dieta para equilibrar la enfermedad. [26] La recomendación dietética incluye la restricción de la ingesta de calcio, fosfato y proteínas. Esos nutrientes abundan en nuestra dieta y, por eso, evitar alimentos que los contengan puede limitar nuestras opciones dietéticas y provocar deficiencias de otros nutrientes.
Aplicación terapéutica
Los fármacos cinacalcet y etelcalcetida son modificadores alostéricos del receptor sensor de calcio. [27] Se clasifican como calcimiméticos , se unen al receptor sensor de calcio y disminuyen la liberación de hormona paratiroidea.
Los fármacos calcilíticos , que bloquean el CaSR, producen un aumento de la densidad ósea en estudios con animales y se han investigado para el tratamiento de la osteoporosis . Desafortunadamente, los resultados de los ensayos clínicos en humanos han resultado decepcionantes, ya que no se observaron cambios sostenidos en la densidad ósea a pesar de que el fármaco fue bien tolerado. [28] [29] Investigaciones más recientes han demostrado que el receptor CaSR está involucrado en muchas otras afecciones, incluidas la enfermedad de Alzheimer , el asma y algunas formas de cáncer , [30] [31] [32] [33] y se están investigando fármacos calcilíticos. como tratamientos potenciales para estos. Recientemente se ha demostrado que el hueso biomimético como la apatita inhibe la formación de hueso a través de la vía de osificación endocondral mediante la hiperestimulación del receptor sensor de calcio extracelular. [34]
La transactivación a través del dímero puede dar como resultado una farmacología única para los moduladores alostéricos de CaSR. Por ejemplo, Calhex 231, que muestra una actividad alostérica positiva cuando se une al sitio alostérico en un solo protómero. Por el contrario, muestra una actividad alostérica negativa al ocupar ambos sitios alostéricos del dímero. [18]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor sensor de calcio interactúa con la filamina . [35] [36]
Papel en la evaluación sensorial de los alimentos.
Kokumi fue descubierto en Japón en 1989. Se define como una sensación que realza los sabores existentes y crea sensaciones de redondez, complejidad y riqueza en la boca. El kokumi está presente en diferentes alimentos como salsa de pescado, soja, ajo, frijoles, etc. [37] Las sustancias del Kokumi son péptidos gamma-glutamil.
Se sabe que CaSR se expresa en la glándula paratiroidea y los riñones, pero experimentos recientes demostraron que el receptor también se expresa en el tubo digestivo (conocido como tracto digestivo) y cerca de las papilas gustativas en la parte posterior de la lengua. [38]
Los péptidos gamma-glutamil son moduladores alostéricos del CaSR, y la unión de esos péptidos al CaSR en la lengua es lo que media la sensación de Kokumi en la boca.
En la boca, a diferencia de otros tejidos, la entrada de calcio extracelular no afecta la actividad del receptor. En cambio, la activación del CaSR se produce mediante la unión de los péptidos de gamma glutamina.
La señal gustativa implica una liberación de calcio intracelular como respuesta a la unión de la molécula al receptor gustativo, lo que conduce a la secreción de neurotransmisores y la percepción del gusto. La unión simultánea de los péptidos de gamma glutamina al CaSR aumenta el nivel de calcio intracelular, lo que intensifica la percepción del sabor. [38] [39] [37]
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enlaces externos
- "Receptores sensores de calcio". Base de datos IUPHAR de receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 3 de marzo de 2016 . Consultado el 25 de octubre de 2007 .
- CASRdb: base de datos de receptores sensores de calcio, Universidad McGill
- Receptores + detección de calcio en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Proteína CASR + en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.