Un receptor de acetilcolina (abreviado AChR ) es una proteína integral de membrana que responde a la unión de acetilcolina , un neurotransmisor .
Al igual que otros receptores transmembrana , los receptores de acetilcolina se clasifican según su "farmacología", o según sus afinidades y sensibilidades relativas a diferentes moléculas. Aunque todos los receptores de acetilcolina, por definición, responden a la acetilcolina, también responden a otras moléculas.
Los nicotínicos y muscarínicos son dos tipos principales de receptores "colinérgicos".
La biología molecular ha demostrado que los receptores nicotínicos y muscarínicos pertenecen a superfamilias de proteínas distintas . Los receptores nicotínicos son de dos tipos: Nm y Nn. Nm [1] se encuentra en la unión neuromuscular que provoca la contracción de los músculos esqueléticos a través del potencial de placa terminal (EPP). Nn provoca la despolarización de los ganglios autónomos, lo que da lugar a un impulso posganglionar. Los receptores nicotínicos provocan la liberación de catecolaminas desde la médula suprarrenal y también una excitación o inhibición específica de un sitio en el cerebro. Tanto Nm como Nn están vinculados a canales de Na + y Ca 2+ , pero Nn también está vinculado a un canal de K + adicional.
Los nAChR son canales iónicos activados por ligando y, al igual que otros miembros de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando " cys-loop " , están compuestos por cinco subunidades de proteínas dispuestas simétricamente como duelas alrededor de un barril. La composición de las subunidades es muy variable entre los diferentes tejidos. Cada subunidad contiene cuatro regiones que atraviesan la membrana y constan de aproximadamente 20 aminoácidos. La región II, que se encuentra más cercana a la luz del poro, forma el revestimiento del poro.
La unión de acetilcolina a los extremos N de cada una de las dos subunidades alfa da como resultado una rotación de 15° de todas las hélices M2. [2] El lado del citoplasma del receptor nAChR tiene anillos de alta carga negativa que determinan la especificidad catiónica específica del receptor y eliminan la capa de hidratación a menudo formada por iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, dentro de la luz del poro, los residuos de valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrofóbica a través de la cual debe pasar el ion deshidratado. [3]
El nAChR se encuentra en los bordes de los pliegues de unión en la unión neuromuscular en el lado postsináptico; se activa mediante la liberación de acetilcolina a través de la sinapsis. La difusión de Na + y K + a través del receptor provoca la despolarización, el potencial de placa terminal, que abre los canales de sodio dependientes de voltaje , lo que permite la activación del potencial de acción y potencialmente la contracción muscular.
Por el contrario, los mAChR no son canales iónicos, sino que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que activan otros canales iónicos a través de una cascada de segundos mensajeros . El receptor colinérgico muscarino activa una proteína G cuando se une a la ACh extracelular. La subunidad alfa de la proteína G activa la guanilato ciclasa (inhibiendo los efectos del AMPc intracelular), mientras que la subunidad beta-gamma activa los canales de K y, por tanto, hiperpolariza la célula. Esto provoca una disminución de la actividad cardíaca.
Los receptores de ACh están relacionados con los receptores GABA , glicina y 5-HT3 y su secuencia de proteínas y estructura genética similares sugieren fuertemente que evolucionaron a partir de un receptor ancestral común. [4] De hecho, mutaciones relativamente menores, como un cambio en 3 aminoácidos en muchos de estos receptores, pueden convertir un canal selectivo de cationes en un canal selectivo de aniones activado por acetilcolina, lo que demuestra que incluso las propiedades fundamentales pueden cambiar con relativa facilidad en evolución. [5]
Los moduladores del receptor de acetilcolina se pueden clasificar según los subtipos de receptores sobre los que actúan:
Los receptores nicotínicos de acetilcolina pueden ser bloqueados por curare , hexametonio y toxinas presentes en los venenos de serpientes y mariscos , como la α-bungarotoxina . Fármacos como los agentes bloqueadores neuromusculares se unen de forma reversible a los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y se utilizan de forma rutinaria en anestesia. Los receptores nicotínicos son el principal mediador de los efectos de la nicotina . En la miastenia gravis , el receptor de la unión neuromuscular es el objetivo de los anticuerpos , lo que provoca debilidad muscular.
Los receptores muscarínicos de acetilcolina pueden bloquearse con los fármacos atropina y escopolamina .
El síndrome miasténico congénito (CMS) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente de CMS y, a menudo, provocan anomalías en los receptores nicotínicos de acetilcolina. La mayoría de las mutaciones que causan CMS se encuentran en los genes de las subunidades AChR. [6]
De todas las mutaciones asociadas con el CMS, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor de acetilcolina en adultos. Las mutaciones del AChR a menudo resultan en una deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE con mutaciones que codifican el receptor nicotínico de acetilcolina alfa5 y causan una mayor susceptibilidad a la adicción. El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son autosómicas recesivas con pérdida de función y, como resultado, hay una deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociado con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. [7] Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce una Arg en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α/ε del receptor. La adición de una Arg catiónica al entorno aniónico del sitio de unión del AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado del ARG recientemente introducido es una reducción de 30 veces la afinidad del agonista, una reducción de 75 veces la eficiencia de activación y una probabilidad de apertura de canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación resulta en una forma extremadamente fatal de CMS. [8]
