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Oligómero GPCR

Estructura cristalográfica del homodímero del receptor opioide κ humano ( 4djh ) incrustado en una representación caricaturesca de una bicapa lipídica . Cada protómero tiene un color de arcoíris individual ( extremo N = azul, extremo C = rojo). El receptor está unido al ligando JDTic , que se representa como un modelo que llena el espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul). [1]

Un oligómero GPCR es un complejo proteico que consiste en un pequeño número ( ὀλίγοι oligoi "unos pocos", μέρος méros "parte, pieza, componente") de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se mantiene unido por enlaces covalentes o por fuerzas intermoleculares . Las subunidades dentro de este complejo se denominan protómeros , mientras que los receptores no conectados se denominan monómeros. Los homómeros del receptor consisten en protómeros idénticos, mientras que los heterómeros consisten en protómeros diferentes.

Los homodímeros de receptores , que consisten en dos GPCR idénticos, son los oligómeros de GPCR homoméricos más simples . Los heterodímeros de receptores , que consisten en dos GPCR diferentes, son los oligómeros de GPCR heteroméricos más simples .

La existencia de oligómeros de receptores es un fenómeno general, cuyo descubrimiento ha reemplazado el concepto paradigmático prevaleciente de la función de los receptores como monómeros simples, y tiene implicaciones de largo alcance para la comprensión de las enfermedades neurobiológicas, así como para el desarrollo de fármacos. [2] [3]

Descubrimiento

Durante mucho tiempo se asumió que los receptores transmitían sus efectos exclusivamente desde sus formas funcionales básicas, como monómeros. La primera pista sobre la existencia de oligómeros GPCR se remonta a 1975, cuando Robert Lefkowitz observó que los β-adrenoceptores muestran cooperatividad de unión negativa . [4] A principios de la década de 1980, se planteó la hipótesis de que los receptores podrían formar complejos más grandes , la llamada forma de mosaico, [5] donde dos receptores pueden interactuar directamente entre sí. [6] La determinación de la masa de los β-adrenoceptores (1982) [7] y los receptores muscarínicos (1983), [8] apoyaron la existencia de complejos homodímeros o tetraméricos. En 1991, se observó el fenómeno de la diafonía de receptores entre la adenosina A 2A (A2A) y el receptor de dopamina D 2 (DRD2), lo que sugiere la formación de heterómeros. [9] Aunque inicialmente se pensó que era un heterodímero de receptor , una revisión de 2015 determinó que el heterómero A2A-DRD2 es un heterotetrámero compuesto de homodímeros A2A y DRD2 (es decir, dos receptores de adenosina A2A y dos receptores de dopamina D2). [10] Maggio y colaboradores demostraron en 1993 la capacidad del receptor muscarínico M3 y del adrenoceptor α2C para heterodimerizarse. [11] La primera evidencia directa de que los GPCR funcionaban como oligómeros in vivo provino de Overton y Blumer en 2000 mediante el análisis de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia ( FRET ) del receptor del factor α en la levadura Saccharomyces cerevisiae . [12] En 2005, se proporcionó más evidencia de que la oligomerización del receptor juega un papel funcional en un organismo vivo con implicación regulatoria. [13] La estructura cristalina del dímero CXCR4 se publicó en 2010. [14]

Consecuencias de la oligomerización

Los oligómeros de GPCR consisten en dímeros , trímeros , tetrámeros y complejos de receptores de orden superior. Estos oligómeros son entidades con propiedades que pueden diferir de las de los monómeros de varias maneras. [15] El carácter funcional de un receptor depende de su estructura terciaria o cuaternaria . Dentro del complejo, los protómeros actúan como moduladores alostéricos de otro. Esto tiene consecuencias para:

Detección

Existen varios métodos para detectar y observar oligómeros de GPCR. [16] [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ PDB : 4DJH ​; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL , Cherezov V, Stevens RC (marzo de 2012). "Estructura del receptor κ-opioide humano en complejo con JDTic". Nature . 485 (7398): 327–32. Bibcode :2012Natur.485..327W. doi :10.1038/nature10939. PMC  3356457 . PMID  22437504.
  2. ^ Albizu L, Moreno JL, González-Maeso J, Sealfon SC (noviembre de 2010). "Heteromerización de receptores acoplados a proteína G: relevancia para trastornos neurológicos y neuroterapéutica". CNS Neurol Disord Drug Targets . 9 (5): 636–50. doi :10.2174/187152710793361586. PMC 3066024 . PMID  20632964. 
  3. ^ Rozenfeld R, Devi LA (marzo de 2010). "Heteromerización de receptores y descubrimiento de fármacos". Trends Pharmacol. Sci . 31 (3): 124–30. doi :10.1016/j.tips.2009.11.008. PMC 2834828. PMID 20060175  . 
  4. ^ Limbird LE, Meyts PD, Lefkowitz RJ (junio de 1975). "Receptores beta-adrenérgicos: evidencia de cooperatividad negativa". Biochem. Biophys. Res. Commun . 64 (4): 1160–8. doi :10.1016/0006-291x(75)90815-3. PMID  1137592.
  5. ^ Fuxe K, Borroto-Escuela DO, Marcellino D, Romero-Fernandez W, Frankowska M, Guidolin D, Filip M, Ferraro L, Woods AS, Tarakanov A, Ciruela F, Agnati LF, Tanganelli S (2012). "Heterómeros de GPCR y sus interacciones receptor-receptor alostérico". actual. Medicina. química . 19 (3): 356–63. doi :10.2174/092986712803414259. PMID  22335512.
  6. ^ Birdsall NJM (1982). "¿Pueden diferentes receptores interactuar directamente entre sí?". Tendencias en neurociencias . 5 : 137–138. doi :10.1016/0166-2236(82)90081-9. S2CID  54314270.
  7. ^ Fraser CM, Venter JC (noviembre de 1982). "El tamaño del receptor beta 2-adrenérgico pulmonar de mamíferos determinado por análisis del tamaño del objetivo y cromatografía de inmunoafinidad". Biochem. Biophys. Res. Commun . 109 (1): 21–9. doi :10.1016/0006-291x(82)91560-1. PMID  6297476.
  8. ^ Avissar S, Amitai G, Sokolovsky M (enero de 1983). "La estructura oligomérica de los receptores muscarínicos se muestra mediante el etiquetado por fotoafinidad: el ensamblaje de subunidades puede explicar los estados agonistas de alta y baja afinidad". Proc. Natl. Sci. USA . 80 (1): 156–9. Bibcode :1983PNAS...80..156A. doi : 10.1073/pnas.80.1.156 . PMC 393329 . PMID  6571990. 
  9. ^ Ferre S, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB, Fuxe K (agosto de 1991). "La estimulación de los receptores de adenosina A2 de alta afinidad disminuye la afinidad de los receptores de dopamina D2 en las membranas estriatales de ratas" (PDF) . Proc. Natl. Sci. USA . 88 (16): 7238–41. Bibcode :1991PNAS...88.7238F. doi : 10.1073/pnas.88.16.7238 . PMC 52269 . PMID  1678519. 
  10. ^ Ferré S, Bonaventura J, Tomasi D, Navarro G, Moreno E, Cortés A, Lluís C, Casadó V, Volkow ND (junio de 2015). "Mecanismos alostéricos dentro del heterotetrámero del receptor de adenosina A2A-dopamina D2". Neurofarmacología . 104 : 154–60. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.05.028. PMC 5754196 . PMID  26051403. 
  11. ^ Maggio R, Vogel Z, Wess J (abril de 1993). "Los estudios de coexpresión con receptores muscarínicos/adrenérgicos mutantes proporcionan evidencia de una "intercomunicación" intermolecular entre receptores ligados a la proteína G". Proc. Natl. Sci. USA . 90 (7): 3103–7. Bibcode :1993PNAS...90.3103M. doi : 10.1073/pnas.90.7.3103 . PMC 46245 . PMID  8385357. 
  12. ^ Overton MC, Blumer KJ (2000). "Los receptores acoplados a proteína G funcionan como oligómeros in vivo". Curr. Biol . 10 (6): 341–4. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00386-9 . PMID  10744981.
  13. ^ Waldhoer M, Fong J, Jones RM, Lunzer MM, Sharma SK, Kostenis E, Portoghese PS, Whistler JL (junio de 2005). "Un agonista selectivo de heterodímeros muestra relevancia in vivo de los dímeros de receptores acoplados a proteína G". Proc. Natl. Sci. USA . 102 (25): 9050–5. Bibcode :2005PNAS..102.9050W. doi : 10.1073/pnas.0501112102 . PMC 1157030 . PMID  15932946. 
  14. ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (noviembre de 2010). "Estructuras del GPCR de quimiocina CXCR4 con antagonistas de péptidos cíclicos y de moléculas pequeñas". Science . 330 (6007): 1066–71. Bibcode :2010Sci...330.1066W. doi :10.1126/science.1194396. PMC 3074590 . PMID  20929726. 
  15. ^ Wnorowski, A; Jozwiak, K (2014). "Homo- y hetero-oligomerización del receptor β2-adrenérgico en el tráfico de receptores, vías de señalización y farmacología de receptores". Señalización celular . 26 (10): 2259–65. doi :10.1016/j.cellsig.2014.06.016. PMID  25049076.
  16. ^ Guo H, An S, Ward R, Yang Y, Liu Y, Guo XX, Hao Q, Xu TR (2017). "Métodos utilizados para estudiar la estructura oligomérica de los receptores acoplados a proteína G". Biosci. Rep . 37 (2). doi :10.1042/BSR20160547. PMC 5398257. PMID  28062602 . 
  17. ^ Cottet M, Faklaris O, Maurel D, Scholler P, Doumazane E, Trinquet E, Pin JP, Durroux T (2012). "BRET y estrategia FRET resuelta en el tiempo para estudiar la oligomerización de GPCR: desde líneas celulares hacia tejidos nativos". Front Endocrinol (Lausana) . 3 : 92. doi : 10.3389/fendo.2012.00092 . PMC 3401989. PMID  22837753 . 

Lectura adicional

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