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Heterómero del receptor de dopamina D1-D2

El heterómero del receptor de dopamina D 1 –D 2 es un heterómero de receptor que consta de protómeros D 1 y D 2 .

Estructura

Los receptores D 1 y D 2 interactúan principalmente a través de aminoácidos discretos en las regiones citoplasmáticas de cada receptor, sin participación de partes transmembrana. El bucle intracelular 3 del receptor D 2 contiene dos residuos de arginina adyacentes, mientras que la cola carboxílica del receptor D 1 posee dos residuos de ácido glutámico adyacentes . Los dos receptores pueden formar un complejo heterómero a través de un puente salino entre la fracción de guanidina y el grupo carboxílico. [1]

Transducción de señales

La señalización del heterómero del receptor D 1 –D 2 es distinta de la de los monómeros del receptor original. Comprende el acoplamiento de G q/11 , la activación de la fosfolipasa C , la liberación intracelular de calcio de los depósitos sensibles al receptor de inositol trifosfato , la activación de CaMKII [2] y la producción de BDNF . [3] En comparación, la señalización del heterómero del receptor homólogo D 5 –D 2 implica la entrada de calcio extracelular. [4]

Fisiología

El receptor D 1 –D 2 se regula positivamente en individuos con depresión mayor, y especialmente la relación D 1 –D 2 a receptor D 1 se desplaza notablemente hacia el heterómero. Contrarrestar esta regulación positiva disminuye los síntomas depresivos. La alteración del heterómero se puede lograr directamente mediante ligandos que interactúan con la interfaz citoplasmática, menos directamente mediante ligandos que se dirigen al sitio de unión extracelular, o indirectamente como un efecto secundario del tratamiento antidepresivo clásico. [5] Un estudio encontró resultados negativos con respecto a un cambio del acoplamiento Gs/a a la señalización Gq/11; por lo que dicha dinámica podría estar mediada por cascadas dependientes de AMPc en lugar de por la regulación de la fosfolipasa C. [6]

El consumo crónico de THC aumentó la cantidad de neuronas que expresaban heterómeros D1-D2 y la cantidad de heterómeros dentro de neuronas individuales en el cuerpo estriado de monos adultos. [7]

Ligandos

Referencias

  1. ^ O'Dowd BF, Ji X, Nguyen T, George SR (enero de 2012). "Dos aminoácidos en cada una de las regiones citoplasmáticas de los receptores de dopamina D1 y D2 están involucrados en la formación del heterómero D1-D2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 417 (1): 23–8. doi :10.1016/j.bbrc.2011.11.027. PMC  4243167 . PMID  22100647.
  2. ^ Ng J, Rashid AJ, So CH, O'Dowd BF, George SR (enero de 2010). "Activación de la proteína quinasa II alfa dependiente de calcio/calmodulina en el cuerpo estriado por el complejo heteromérico del receptor de dopamina D1-D2". Neuroscience . 165 (2): 535–41. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.10.017. PMC 2814448 . PMID  19837142. 
  3. ^ Hasbi A, Fan T, Alijaniaram M, Nguyen T, Perreault ML, O'Dowd BF, George SR (diciembre de 2009). "La cascada de señalización del calcio vincula el heterómero del receptor de dopamina D1-D2 a la producción de BDNF estriatal y al crecimiento neuronal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (50): 21377–82. Bibcode :2009PNAS..10621377H. doi : 10.1073/pnas.0903676106 . PMC 2795506 . PMID  19948956. 
  4. ^ Hasbi A, O'Dowd BF, George SR (febrero de 2010). "La heteromerización de los receptores de dopamina D2 con los receptores de dopamina D1 o D5 genera señalización intracelular de calcio mediante diferentes mecanismos". Current Opinion in Pharmacology . 10 (1): 93–9. doi :10.1016/j.coph.2009.09.011. PMC 2818238 . PMID  19897420. 
  5. ^ Pei L, Li S, Wang M, Diwan M, Anisman H, Fletcher PJ, et al. (diciembre de 2010). "El desacoplamiento del complejo receptor de dopamina D1-D2 ejerce efectos similares a los de los antidepresivos". Nature Medicine . 16 (12): 1393–5. doi :10.1038/nm.2263. PMID  21113156. S2CID  205387382.
  6. ^ Frederick AL, Yano H, Trifilieff P, Vishwasrao HD, Biezonski D, Mészáros J, et al. (noviembre de 2015). "Evidencia contra los heterómeros del receptor de dopamina D1/D2". Psiquiatría molecular . 20 (11): 1373–85. doi :10.1038/mp.2014.166. PMC 4492915 . PMID  25560761. 
  7. ^ Hasbi A, Madras BK, Bergman J, Kohut S, Lin Z, Withey SL, George SR (enero de 2020). "Δ-tetrahidrocannabinol aumenta el heterómero del receptor de dopamina D1-D2 y provoca una reprogramación fenotípica en neuronas estriatales de primates adultos". iScience . 23 (1): 100794. Bibcode :2020iSci...23j0794H. doi :10.1016/j.isci.2019.100794. PMC 6971351 . PMID  31972514. 
  8. ^ Rashid AJ, So CH, Kong MM, Furtak T, El-Ghundi M, Cheng R, et al. (enero de 2007). "Los heterooligómeros del receptor de dopamina D1-D2 con farmacología única se acoplan a la activación rápida de Gq/11 en el cuerpo estriado". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (2): 654–9. Bibcode :2007PNAS..104..654R. doi : 10.1073/pnas.0604049104 . PMC 1766439 . PMID  17194762. 

Lectura adicional