Un receptor hormonal es una molécula receptora que se une a una hormona específica . Los receptores hormonales son una amplia familia de proteínas formada por receptores de hormonas tiroideas y esteroides, retinoides y vitamina D , y una variedad de otros receptores para diversos ligandos, como ácidos grasos y prostaglandinas . [1] Los receptores hormonales son principalmente de dos clases. Los receptores de hormonas peptídicas tienden a ser receptores de superficie celular integrados en la membrana plasmática de las células y, por lo tanto, se denominan receptores transmembrana . Un ejemplo de ello es Actrapid . [2] Los receptores de hormonas esteroides generalmente se encuentran dentro del protoplasma y se denominan receptores intracelulares o nucleares , como la testosterona. [3] Tras la unión de la hormona, el receptor puede iniciar múltiples vías de señalización, lo que en última instancia conduce a cambios en el comportamiento de las células diana.
La terapia hormonal y los receptores hormonales desempeñan un papel muy importante en el tratamiento del cáncer de mama (la terapia no se limita únicamente al cáncer de mama). Al influir en las hormonas, se puede cambiar el crecimiento de las células y su función. Estas hormonas pueden hacer que el cáncer no sobreviva en el cuerpo humano. [4]
Las proteínas receptoras de hormonas se unen a una hormona como resultado de una acumulación de interacciones débiles. Debido al tamaño relativamente grande de las enzimas y los receptores, la gran cantidad de superficie proporciona la base para que se produzcan estas interacciones débiles. En realidad, esta unión es muy específica debido a la complementariedad de estas interacciones entre residuos polares, no polares, cargados, neutros, hidrófilos o hidrófobos. Al unirse, el receptor a menudo sufre un cambio conformacional y puede unirse más, lo que indica a los ligandos que activen una vía de señalización. Debido a estas interacciones altamente específicas y de alta afinidad entre las hormonas y sus receptores, concentraciones muy bajas de hormonas pueden producir una respuesta celular significativa. [5] Los receptores pueden tener varias estructuras diferentes dependiendo de la función de la hormona y la estructura de su ligando. Por lo tanto, la unión de una hormona a su receptor es un proceso complejo que puede estar mediado por unión cooperativa, interacciones reversibles e irreversibles y múltiples sitios de unión. [2]
La presencia de una hormona o de múltiples hormonas permite una respuesta en el receptor, que inicia una cascada de señalización. El receptor hormonal interactúa con diferentes moléculas para inducir una variedad de cambios, como un aumento o disminución de las fuentes de nutrientes, el crecimiento y otras funciones metabólicas. Estas vías de señalización son mecanismos complejos mediados por circuitos de retroalimentación donde diferentes señales activan e inhiben otras señales. Si una vía de señalización termina con el aumento en la producción de un nutriente, ese nutriente es entonces una señal de regreso al receptor que actúa como un inhibidor competitivo para evitar una mayor producción. [6] Las vías de señalización regulan las células mediante la activación o desactivación de la expresión genética, el transporte de metabolitos y el control de la actividad enzimática para gestionar el crecimiento y las funciones del metabolismo. [7]
Los receptores intracelulares y nucleares son una forma directa para que la célula responda a los cambios y señales internos. Los receptores intracelulares son activados por ligandos hidrofóbicos que atraviesan la membrana celular. Todos los receptores nucleares tienen una estructura muy similar y se describen con actividad transcripcional intrínseca. La transcripción intrínseca implica los tres dominios siguientes: [8] activación de la transcripción, [9] unión al ADN, [10] y unión al ligando. [11] Estos dominios y ligandos son hidrófobos y pueden viajar a través de la membrana. [12] El movimiento de macromoléculas y moléculas ligandos hacia el interior de la célula permite un complejo sistema de transporte de transferencias de señales intracelulares a través de diferentes entornos celulares hasta que se habilita la respuesta. [13] Los receptores nucleares son una clase especial de receptor intracelular que ayuda específicamente a las necesidades de la célula para expresar ciertos genes. Los receptores nucleares a menudo se unen directamente al ADN dirigiéndose a secuencias de ADN específicas para expresar o reprimir la transcripción de genes cercanos. [1]
El entorno extracelular es capaz de inducir cambios dentro de la célula. Las hormonas u otras señales extracelulares pueden inducir cambios dentro de la célula uniéndose a receptores de la superficie celular, también conocidos como receptores transmembrana. [5] Esta interacción permite que el receptor hormonal produzca segundos mensajeros dentro de la célula para ayudar en la respuesta. También se pueden enviar segundos mensajeros para interactuar con receptores intracelulares a fin de ingresar al complejo sistema de transporte de señales que eventualmente cambia la función celular. [2]
Los receptores de membrana acoplados a proteína G (GPCR) son una clase importante de receptores transmembrana. Las características de las proteínas G incluyen la unión de GDP/GTP, la hidrólisis de GTP y el intercambio de nucleótidos de guanosina. [14] [15] Cuando un ligando se une a un GPCR, el receptor cambia de conformación, lo que hace que los bucles intracelulares entre los diferentes dominios de membrana del receptor interactúen con las proteínas G. Esta interacción provoca el intercambio de GDP por GTP, lo que desencadena cambios estructurales dentro de la subunidad alfa de la proteína G. [16] [15] [14] Los cambios interrumpen la interacción de la subunidad alfa con el complejo beta-gamma y da como resultado una única subunidad alfa con GTP unido y un dímero beta-gamma. El monómero GTP-alfa interactúa con una variedad de objetivos celulares. El dímero beta-gamma también puede estimular enzimas dentro de las células, por ejemplo, la adenilato ciclasa, pero no tiene tantos objetivos como el complejo GTP-alfa. [15]
Los receptores hormonales pueden comportarse como factores de transcripción interactuando directamente con el ADN o interactuando con vías de señalización. [1] Este proceso está mediado por correguladores. En ausencia de ligando, las moléculas receptoras se unen a los correpresores para reprimir la expresión génica, compactando la cromatina a través de la histona desacetilatasa. Cuando hay un ligando presente, los receptores nucleares sufren un cambio conformacional para reclutar varios coactivadores. Estas moléculas trabajan para remodelar la cromatina. Los receptores hormonales tienen motivos muy específicos que pueden interactuar con complejos correguladores. [17] Este es el mecanismo a través del cual los receptores pueden inducir la regulación de la expresión génica dependiendo tanto del entorno extracelular como de la composición celular inmediata. Las hormonas esteroides y su regulación por receptores son las interacciones moleculares más potentes para ayudar a la expresión genética. [1]
Los problemas con la unión del receptor nuclear como resultado de la escasez de ligando o receptores pueden tener efectos drásticos en la célula. La dependencia del ligando es la parte más importante para poder regular la expresión génica, por lo que la ausencia de ligando es drástica para este proceso. Por ejemplo, la deficiencia de estrógenos es una causa de osteoporosis y la incapacidad de sufrir una cascada de señalización adecuada impide el crecimiento y fortalecimiento de los huesos. Las deficiencias en las vías mediadas por receptores nucleares desempeñan un papel clave en el desarrollo de enfermedades, como la osteoporosis. [18]
Cuando un ligando se une a un receptor nuclear, el receptor sufre un cambio conformacional que hace que se active, lo que a su vez afecta la cantidad de expresión génica que se regula.
Las hormonas solubles en agua incluyen glicoproteínas , catecolaminas y hormonas peptídicas compuestas de polipéptidos , por ejemplo, hormona estimulante de la tiroides , hormona estimulante del folículo , hormona luteinizante e insulina . Estas moléculas no son solubles en lípidos y, por tanto, no pueden difundirse a través de las membranas celulares. En consecuencia, los receptores de hormonas peptídicas se encuentran en la membrana plasmática porque se han unido a una proteína receptora ubicada en la membrana plasmática. [19]
Las hormonas solubles en agua provienen de aminoácidos y se ubican y almacenan en las células endocrinas hasta que realmente se necesitan. [20]
Los dos tipos principales de receptores hormonales transmembrana son los receptores acoplados a proteína G y los receptores ligados a enzimas . Estos receptores generalmente funcionan a través de segundos mensajeros intracelulares , incluido el AMP cíclico (AMPc), el GMP cíclico (GMPc), el inositol 1,4,5-trifosfato ( IP3 ) y el sistema calcio (Ca 2+ )- calmodulina .
Los receptores de hormonas esteroides y los receptores relacionados son generalmente proteínas solubles que funcionan mediante activación genética. Las hormonas solubles en lípidos se dirigen a secuencias específicas de ADN difundiéndose en la célula. Cuando se han difundido dentro de la célula, se unen a receptores (intracelulares) y migran hacia el núcleo. [21] Sus elementos de respuesta son secuencias de ADN (promotores) que están unidas por el complejo del esteroide unido a su receptor. Los propios receptores son proteínas con dedos de zinc . [22] Estos receptores incluyen los de glucocorticoides ( receptores de glucocorticoides ), estrógenos ( receptores de estrógenos ), andrógenos ( receptores de andrógenos ), hormona tiroidea (T3) ( receptores de hormonas tiroideas ), calcitriol (la forma activa de vitamina D ) ( receptores de calcitriol ). y los retinoides ( vitamina A ) ( receptores de retinoides ). Las interacciones receptor-proteína inducen la captación y destrucción de sus respectivas hormonas para regular su concentración en el cuerpo. Esto es especialmente importante para las hormonas esteroides porque muchos sistemas del cuerpo dependen completamente de los esteroides. [23]
Para algunas de estas clases, en cualquier especie determinada (como, por ejemplo, los humanos), hay una única molécula codificada por un único gen; en otros casos, hay varias moléculas en la clase.
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