En química orgánica , la reacción de Mannich es una reacción orgánica de tres componentes que implica la amino alquilación de un protón ácido junto a un grupo funcional carbonilo ( C=O ) por formaldehído ( H-CHO ) y una amina primaria o secundaria ( -NH 2 ) o amoníaco ( NH 3 ). [1] El producto final es un compuesto β-aminocarbonilo también conocido como base de Mannich . Las reacciones entre aldiminas y α-metilencarbonilos también se consideran reacciones de Mannich porque estas iminas se forman entre aminas y aldehídos . La reacción lleva el nombre de Carl Mannich . [2] [3]
Esquema 1: el amoníaco o una amina reacciona con formaldehído y un protón alfa ácido de un compuesto carbonílico para formar un compuesto beta aminocarbonílico.
La reacción de Mannich comienza con la adición nucleofílica de una amina a un grupo carbonilo seguida de deshidratación a la base de Schiff . La base de Schiff es un electrófilo que reacciona en un segundo paso en una adición electrófila con un enol formado a partir de un compuesto carbonílico que contiene un protón alfa ácido. La reacción de Mannich es una reacción de condensación . [4] : 140
En la reacción de Mannich, las aminas primarias o secundarias o el amoníaco reaccionan con formaldehído para formar una base de Schiff. Las aminas terciarias carecen de un protón N-H y, por tanto, no reaccionan. La base de Schiff puede reaccionar con compuestos ácidos α-CH ( nucleófilos ) que incluyen compuestos carbonílicos, nitrilos , acetilenos , nitrocompuestos alifáticos , α- alquilpiridinas o iminas . También es posible utilizar grupos fenilo activados y heterociclos ricos en electrones como furano , pirrol y tiofeno . El indol es un sustrato particularmente activo; la reacción proporciona derivados de gramina .
Se puede considerar que la reacción de Mannich implica una reacción aldólica mixta , deshidratación del alcohol y adición conjugada de una amina ( reacción de Michael ), todo esto ocurre en " un solo recipiente ". También pueden ocurrir reacciones dobles de Mannich.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de la reacción de Mannich comienza con la formación de un ion iminio a partir de la amina y el formaldehído. [4] : 140
El compuesto con el grupo funcional carbonilo (en este caso una cetona ) se tautomerizará a la forma enol, después de lo cual atacará al ion iminio.
En las metilcetonas, la enolización y la adición de Mannich pueden ocurrir dos veces, seguidas de una β-eliminación para producir derivados de β-aminoenona. [5] [6]
Reacciones de Mannich asimétricas
( S ) -prolina cataliza una reacción quiral de Mannich. Diastereoselecciona el aducto syn , con mayor efecto para sustituyentes aldehídos más grandes; y enantioselects el aducto ( S , S ). [7] En cambio, una prolina sustituida puede catalizar el antiaducto ( R , S ) . [8]
Esquema 4. Reacciones de Mannich asimétricas ref. Córdoba (2002) y Mitsumori (2006)
Aplicaciones
La reacción de Mannich se utiliza en muchas áreas de la química orgánica. Los ejemplos incluyen:
α,β - cetonas insaturadas mediante la degradación térmica de los productos de la reacción de Mannich (por ejemplo, metil vinil cetona de 1-dietilamino-butan-3-ona) [13] [14]
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