Puntos de control inmunitario en el microambiente tumoralPuntos de control inmunitario de las acciones inmunosupresoras asociadas al cáncer de mama
Los puntos de control inmunitario son reguladores del sistema inmunitario . Estas vías son cruciales para la autotolerancia , que evita que el sistema inmunitario ataque a las células de forma indiscriminada. Sin embargo, algunos cánceres pueden protegerse de los ataques estimulando los puntos de control inmunitarios diana. [1]
Cuatro moléculas de puntos de control estimulantes son miembros de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF): CD27, CD40, OX40, GITR y CD137. Otras dos moléculas de puntos de control estimulantes pertenecen a la superfamilia B7-CD28: el propio CD28 e ICOS.
CD27 : Esta molécula apoya la expansión específica de antígeno de las células T vírgenes y es vital para la generación de memoria de células T. [4] CD27 también es un marcador de memoria de células B. [5] La actividad de CD27 está gobernada por la disponibilidad transitoria de su ligando, CD70 , en linfocitos y células dendríticas. [6] Se sabe que la coestimulación de CD27 suprime la función de las células efectoras Th17 . [7] La empresa biotecnológica estadounidense Celldex Therapeutics está trabajando en CDX-1127, un anticuerpo monoclonal anti-CD27 agonista [8] que en modelos animales ha demostrado ser eficaz en el contexto de la estimulación del receptor de células T. [9]
CD28 : Esta molécula se expresa de forma constitutiva en casi todas las células T CD4+ humanas y en aproximadamente la mitad de todas las células T CD8. La unión con sus dos ligandos, CD80 y CD86 , expresados en las células dendríticas, estimula la expansión de las células T. CD28 fue el objetivo del "superagonista" TGN1412 que causó reacciones inflamatorias graves en el primer estudio en humanos realizado en Londres en marzo de 2006. [10]
CD40 : Esta molécula, que se encuentra en una variedad de células del sistema inmunológico, incluidas las células presentadoras de antígenos , tiene como ligando CD40L, también conocido como CD154 y expresado transitoriamente en la superficie de las células T CD4+ activadas. Se sabe que la señalización CD40 "autoriza" a las células dendríticas a madurar y, por lo tanto, desencadena la activación y diferenciación de las células T. [11] Una empresa de biotecnología con sede en Seattle, ahora desaparecida, llamada VLST, obtuvo la licencia de un anticuerpo monoclonal agonista anti-CD40 de Pfizer en 2012. La empresa farmacéutica suiza Roche adquirió este proyecto cuando VLST cerró en 2013. [12]
CD137 : Cuando esta molécula, también llamada 4-1BB, se une al ligando CD137, el resultado es la proliferación de células T. También se sabe que la señalización mediada por CD137 protege a las células T, y en particular a las células T CD8+ de la muerte celular inducida por activación. [16] La empresa de biotecnología alemana Pieris Pharmaceuticals ha desarrollado una lipocalina diseñada que es biespecífica para CD137 y HER2 . [17]
OX40 : Esta molécula, también llamada CD134, tiene OX40L, o CD252, como su ligando. Al igual que CD27, OX40 promueve la expansión de células T efectoras y de memoria, sin embargo, también se destaca por su capacidad para suprimir la diferenciación y actividad de las células T reguladoras, y también por su regulación de la producción de citocinas. [18] El valor de OX40 como objetivo farmacológico radica principalmente en el hecho de que, al expresarse transitoriamente después de la interacción con el receptor de células T, solo se regula positivamente en las células T activadas por antígeno más recientemente dentro de las lesiones inflamatorias. [19] Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-OX40 tienen utilidad clínica en el cáncer avanzado. [20] La compañía farmacéutica AstraZeneca tiene tres medicamentos en desarrollo dirigidos a OX40: MEDI0562 es un agonista humanizado de OX40; MEDI6469, agonista murino de OX4; y MEDI6383, un agonista de OX40 [21]
GITR : abreviatura de Glucocorticoid-Induced TNFR family Related gene, estimula la expansión de células T, incluida la expansión de Treg. [22] El ligando para GITR se expresa principalmente en células presentadoras de antígenos . [23] Se ha demostrado que los anticuerpos contra GITR promueven una respuesta antitumoral a través de la pérdida de la estabilidad del linaje Treg. [24] La empresa de biotecnología TG Therapeutics está trabajando en anticuerpos anti-GITR [25]
ICOS : Esta molécula, abreviatura de coestimulador de células T inducible, y también llamada CD278, se expresa en las células T activadas. Su ligando es ICOSL, expresado principalmente en células B y células dendríticas. La molécula parece ser importante en la función efectora de las células T. [26] La empresa biotecnológica estadounidense Jounce Therapeutics está desarrollando un agonista de ICOS.
Moléculas de puntos de control inhibidores
Terapia del cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa (CTLA4, PD1)
A2AR y A2BR : El receptor de adenosina A2A se considera un punto de control importante en la terapia del cáncer porque la adenosina en el microambiente inmunológico, que conduce a la activación del receptor A2a, es un ciclo de retroalimentación inmunitaria negativa y el microambiente tumoral tiene concentraciones relativamente altas de adenosina. [27] Recientemente, se ha demostrado el papel del receptor A2B en el sistema inmunológico. [28] [29] Los estudios proponen que en los tejidos donde se coexpresan, A2A y A2B forman dímeros bajo el control mayoritario del receptor A2B. [30]
B7-H3 : también llamado CD276, originalmente se pensó que era una molécula coestimulante [31] pero ahora se considera co-inhibitorio. [32] La compañía de biotecnología estadounidense MacroGenics está trabajando en MGA271, un anticuerpo monoclonal optimizado para Fc que se dirige a B7-H3. [33] Los receptores de B7-H3 aún no han sido identificados. [34]
B7-H4 : también llamado VTCN1, es expresado por células tumorales y macrófagos asociados a tumores y desempeña un papel en el escape del tumor. [35]
BTLA : Esta molécula, abreviatura de atenuador de linfocitos B y T y también llamada CD272, tiene como ligando HVEM (mediador de entrada del virus del herpes). La expresión superficial de BTLA se regula a la baja gradualmente durante la diferenciación de las células T CD8+ humanas del fenotipo de célula ingenua al fenotipo de célula efectora; sin embargo, las células T CD8+ humanas específicas de tumores expresan altos niveles de BTLA. [36]
CTLA-4 : abreviatura de proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 y también llamada CD152, es el objetivo del fármaco contra el melanoma Yervoy de Bristol-Myers Squibb , que obtuvo la aprobación de la FDA en marzo de 2011. La expresión de CTLA-4 en las células Treg sirve para controlar la proliferación de células T. [37] [38]
IDO : abreviatura de indolamina 2,3-dioxigenasa, es una enzima catabólica del triptófano con propiedades inmunoinhibitorias. Otra molécula importante es la TDO, triptófano 2,3-dioxigenasa. Se sabe que la IDO suprime las células T y NK, genera y activa células Treg y células supresoras derivadas de mieloides, y promueve la angiogénesis tumoral. [39] [38]
KIR : abreviatura de Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas), es un receptor para moléculas MHC de clase I en las células Natural Killer . Bristol-Myers Squibb está trabajando en Lirilumab, un anticuerpo monoclonal contra KIR.
LAG3 : abreviatura de gen de activación de linfocitos-3, funciona para suprimir una respuesta inmune mediante la acción sobre las células Tregs [40] así como efectos directos sobre las células T CD8+. [41] [38] Bristol-Myers Squibb está en la Fase I con un anticuerpo monoclonal anti-LAG3 llamado BMS-986016. [42]
NOX2 : abreviatura de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH oxidasa isoforma 2, es una enzima de las células mieloides que genera especies reactivas de oxígeno inmunosupresoras . La inhibición genética y farmacológica de NOX2 en las células mieloides mejora las funciones antitumorales de las células NK y T adyacentes y también desencadena la autoinmunidad en humanos y animales de experimentación. NOX2 es el objetivo de Ceplene que ha obtenido la aprobación para su uso en leucemia mieloide aguda dentro de la UE . [43] [38]
PD-1 : abreviatura de receptor de muerte programada 1 (PD-1), tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 . Este punto de control es el objetivo del fármaco Keytruda de Merck & Co. contra el melanoma , que obtuvo la aprobación de la FDA en septiembre de 2014. El punto de control también es el objetivo del fármaco Bavencio de EMD Serono (Merck KGaA) , que obtuvo la aprobación de la FDA en 2017. Una ventaja de apuntar al PD-1 es que puede restaurar la función inmunológica en el microambiente tumoral. [44] [38]
TIM-3 : abreviatura de dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3, se expresa en células T CD4+ humanas activadas y regula las citocinas Th1 y Th17. [45] TIM-3 actúa como un regulador negativo de la función Th1/Tc1 al desencadenar la muerte celular tras la interacción con su ligando, galectina-9 . [46] [38]
VISTA : abreviatura de supresor de Ig de dominio V de la activación de células T, VISTA se expresa principalmente en células hematopoyéticas [47], de modo que la expresión constante de VISTA en leucocitos dentro de tumores puede permitir que el bloqueo de VISTA sea eficaz en una amplia gama de tumores sólidos. [48] [38]
SIGLEC7 (lectina de tipo inmunoglobulina que se une al ácido siálico 7, también denominada CD328) y SIGLEC9 (lectina de tipo inmunoglobulina que se une al ácido siálico 9, también denominada CD329) son proteínas que se encuentran en la superficie de varias células inmunes, incluidas las células asesinas naturales y los macrófagos ( SIGLEC7 ) y los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y células T activadas ( SIGLEC9 ). [49] Las SIGLEC 7 y 9 suprimen la función inmune de estas células al unirse al ácido siálico terminal en los glicanos que cubren la superficie de las células. [50] [51]
Inhibidores del punto de control inmunitario
Los fármacos o candidatos a fármacos que inhiben/bloquean las moléculas inhibidoras de los puntos de control a veces se conocen como inhibidores de los puntos de control ; esta idea a menudo se denomina bloqueo de los puntos de control inmunitarios o simplemente bloqueo de los puntos de control. [52] [38] Los fármacos inhibidores de los puntos de control han experimentado un crecimiento en la investigación farmacéutica sobre el cáncer por parte de empresas como Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche y AstraZeneca . [53]
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