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Proteína translocadora

La proteína translocadora ( TSPO ) es una proteína de 18 kDa que se encuentra principalmente en la membrana mitocondrial externa . [5] Primero se describió como receptor periférico de benzodiazepina ( PBR ), un sitio de unión secundario para el diazepam , pero investigaciones posteriores encontraron que el receptor se expresa en todo el cuerpo y el cerebro. [6] En humanos, la proteína translocadora está codificada por el gen TSPO . [7] [8] Pertenece a una familia de proteínas sensoriales ricas en triptófano . Con respecto al transporte intramitocondrial de colesterol, se ha propuesto que la TSPO interactúa con StAR ( proteína reguladora aguda esteroidogénica ) para transportar colesterol a las mitocondrias , aunque la evidencia es mixta. [9]

Función

En los animales, la TSPO (PBR) es una proteína mitocondrial generalmente ubicada en la membrana mitocondrial externa y caracterizada por su capacidad de unirse a una variedad de fármacos similares a las benzodiazepinas , así como a intermediarios tetrapirrol dicarboxílicos de la vía biosintética del hemo.

La TSPO tiene muchas funciones propuestas dependiendo del tejido. [10] Las más estudiadas incluyen funciones en la respuesta inmune, la síntesis de esteroides y la apoptosis.

Transporte de colesterol y biosíntesis de ácidos biliares

El transporte de colesterol mitocondrial es una función molecular estrechamente vinculada a TSPO en la literatura científica. TSPO se une con alta afinidad al colesterol lipídico , y los ligandos farmacológicos de TSPO facilitan el transporte de colesterol a través del espacio intermembrana mitocondrial para estimular la síntesis de esteroides y la síntesis de ácidos biliares en tejidos relevantes. [11] Sin embargo, la eliminación de TSPO en modelos de ratón modificados genéticamente ha producido resultados mixtos con respecto a la necesidad fisiológica del papel de TSPO en la esteroidogénesis. La eliminación de TSPO en células de Leydig esteroidogénicas no afectó la síntesis del esteroide testosterona . [12] Por lo tanto, aunque la experimentación bioquímica y farmacológica sugiere un papel importante para TSPO en el transporte de colesterol celular y la biosíntesis de esteroides, [13] la necesidad de TSPO en este proceso sigue siendo controvertida.

Regulación en el corazón

La proteína translocadora (TSPO) actúa para regular la frecuencia cardíaca y la fuerza contráctil mediante su interacción con los canales de calcio dependientes del voltaje en los miocitos cardíacos. [14] La interacción entre la TSPO y los canales de calcio puede alterar la duración del potencial de acción cardíaco y, por lo tanto, la contractilidad del corazón. En individuos sanos, la TSPO tiene un papel cardioprotector. Cuando la TSPO se regula al alza en presencia de infecciones, puede limitar la respuesta inflamatoria, que puede ser perjudicial para el corazón. [15]

Inmunomodulación

Los PBR (TSPO) tienen muchas acciones sobre las células inmunes , incluida la modulación de los estallidos oxidativos de los neutrófilos y macrófagos , la inhibición de la proliferación de células linfoides y la secreción de citocinas por los macrófagos . [16] [17] La ​​expresión de TSPO también está vinculada a las respuestas inflamatorias que ocurren después de una lesión por isquemia-reperfusión , después de una lesión cerebral hemorrágica, [18] y en algunas enfermedades neurodegenerativas. [ cita requerida ]

El aumento de la expresión de TSPO está relacionado con las respuestas inflamatorias en el corazón que pueden causar miocarditis, que puede conducir a necrosis miocárdica. TSPO está presente en mastocitos y macrófagos, lo que indica su papel en el sistema inmunológico. [14] El estrés oxidativo es un factor que contribuye en gran medida a la enfermedad cardiovascular y, a menudo, se produce debido a la inflamación causada por una lesión por isquemia-reperfusión. [19] El virus Coxsackie B3 (CVB3) hace que las células inmunes CD11b+ (presentes en los macrófagos) estimulen la infiltración inflamatoria. Funcionalmente, CD11b+ regula la adhesión y la migración de leucocitos para regular la respuesta inflamatoria. [15] Después de la infección, CD11b+ se regula al alza, lo que activa estas respuestas inmunes, que luego activan una mayor expresión de TSPO. Estas células inmunes pueden causar miocarditis que puede progresar a miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca. [15]

Apoptosis

Se ha demostrado que los ligandos de TSPO inducen la apoptosis en células de cáncer colorrectal humano. [ cita requerida ] En los tejidos linfáticos, TSPO modula la apoptosis de los timocitos a través de la reducción del potencial transmembrana mitocondrial. [20]

Adaptación al estrés

La TSPO en la planta basal terrestre Physcomitrella patens , un musgo , es esencial para la adaptación al estrés salino. [21]

Distribución de tejidos

La TSPO se encuentra en muchas regiones del cuerpo, incluido el iris / cuerpo ciliar humano . [22] Otros tejidos incluyen el corazón , el hígado , las glándulas suprarrenales y los testículos , así como las células hematopoyéticas y linfáticas . [23] Los receptores de benzodiazepina "periféricos" también se encuentran en el cerebro, aunque solo en alrededor de una cuarta parte de los niveles de expresión de los receptores de benzodiazepina "centrales" ubicados en la membrana plasmática . [24]

Aplicaciones terapéuticas

Se ha demostrado que la TSPO está involucrada en varios procesos como la inflamación , [16] [25] y los ligandos de TSPO pueden ser fármacos útiles contra el cáncer. [26] [27]

Se ha observado que la activación farmacológica de TSPO es un potente estimulador de la biosíntesis de esteroides [28] [29] incluyendo esteroides neuroactivos como la alopregnanolona en el cerebro, que ejercen propiedades ansiolíticas . [30] Por lo tanto, se ha propuesto que los ligandos de TSPO como emapunil , alpidem y etifoxina sean útiles como posibles ansiolíticos que pueden tener menos efectos secundarios basados ​​en la adicción que los fármacos tradicionales de tipo benzodiazepínico., [31] [32] [33] [34] aunque los efectos secundarios de toxicidad siguen siendo una barrera importante en el desarrollo de fármacos. [35]

Un estudio de 2013 dirigido por investigadores de la Escuela de Gerontología Davis de la USC mostró que los ligandos TSPO pueden prevenir y corregir al menos parcialmente las anomalías presentes en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer . [36]

La TSPO como biomarcador es un procedimiento no invasivo descubierto recientemente y también se ha relacionado como biomarcador para otras enfermedades cardiovasculares, incluidas: infarto de miocardio (debido a reperfusión isquémica), hipertrofia cardíaca, aterosclerosis, arritmias y vasculitis de grandes vasos. [19] La TSPO se puede utilizar como biomarcador para detectar la presencia y la gravedad de la inflamación en el corazón y las placas ateroscleróticas. [15] La inhibición de la sobreproducción de TSPO puede conducir a una menor incidencia de arritmias, que con mayor frecuencia son causadas por una lesión por isquemia-reperfusión. [19] Los ligandos de TSPO se utilizan como terapia después de una lesión por isquemia-reperfusión para preservar los potenciales de acción en el tejido cardíaco y restaurar la actividad eléctrica normal del corazón. [14] Los niveles más altos de TSPO están presentes en personas con enfermedad cardíaca, un cambio que es más común en hombres que en mujeres porque la testosterona empeora la inflamación y causa daño permanente al corazón. [15]

La primera estructura en solución 3D de alta resolución de la proteína translocadora de mamíferos (ratón) (TSPO) en un complejo con su ligando diagnóstico PK11195 fue determinada por medio de técnicas de espectroscopia de RMN por científicos del Instituto Max-Planck de Química Biofísica en Goettingen, Alemania en marzo de 2014 (Jaremko et al., 2014) y tiene un PDB id: 2MGY. La alta resolución obtenida confirma claramente un carácter helicoidal de una proteína y su complejo con un ligando diagnóstico en solución. La estructura 3D del complejo mTSPO-PK11195 comprende cinco hélices α transmembrana (TM1 a TM5) que se empaquetan firmemente juntas en el orden de las agujas del reloj TM1-TM2-TM5-TM4-TM3 (vista del citosol). La TSPO de mamíferos en un complejo con ligando diagnóstico es nomomérica. El bucle ubicado entre las hélices TM1 y TM2 cierra la entrada al espacio entre las hélices en el que se unen las moléculas PK11195. Los estudios de mutagénesis dirigida de mTSPO revelaron que la región importante para la unión de PK11195 comprende los aminoácidos del 41 al 51, porque la eliminación de esta región resultó en la disminución de la unión de PK11195 (Fan et al., 2012).

El TSPO mamífero en un complejo con el ligando de diagnóstico PK11195 es monomérico. [37] [38]

Imágenes

Los ligandos de la TSPO son muy útiles para la obtención de imágenes de la inflamación. Por ejemplo, el radioligando [3H] PK-11195 se ha utilizado en la autorradiografía del receptor para estudiar la neuroinflamación después de una lesión cerebral. La afinidad de [11C]PBR28 depende de un único polimorfismo (rs6971) en el gen TSPO. [39]

Es posible medir la activación microglial in vivo utilizando imágenes PET y radioligandos que se unen a la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO). [40] La activación se puede medir utilizando el trazador PET ( R )-[11C]PK11195 y otros como PBR28 están en investigación. [41]

Ligandos

Los ligandos TSPO [5] (endógenos o sintéticos) modulan la acción de este receptor, activando el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna.

Agonistas

Péptidos
No péptidos

Antagonistas

Véase también

Referencias

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