stringtranslate.com

CHI3L1

La proteína 1 similar a la quitinasa-3 ( CHI3L1 ), también conocida como YKL-40 , es una glicoproteína secretada que tiene un tamaño aproximado de 40k Da que en los humanos está codificada por el gen CHI3L1 . [5] [6] [7] El nombre YKL-40 se deriva de los tres aminoácidos N-terminales presentes en la forma secretada y su masa molecular . La YKL-40 es expresada y secretada por varios tipos de células , incluidos macrófagos , condrocitos , células sinoviales similares a fibroblastos, células musculares lisas vasculares y células estrelladas hepáticas. La función biológica de la YKL-40 no está clara. No se sabe que tenga un receptor específico. Su patrón de expresión está asociado con procesos patogénicos relacionados con la inflamación, la remodelación del tejido extracelular, la fibrosis y los carcinomas sólidos [8] y el asma . [9]

Función

Las quitinasas catalizan la hidrólisis de la quitina , que es un glicopolímero abundante que se encuentra en los exoesqueletos de los insectos y en las paredes celulares de los hongos. La familia de quitinasas de la glicósido hidrolasa 18 incluye ocho miembros de la familia humana. Este gen codifica un miembro de la glicoproteína de la familia de la glicosil hidrolasa 18. La proteína carece de actividad quitinasa y es secretada por macrófagos activados , condrocitos , neutrófilos y células sinoviales . Se cree que la proteína desempeña un papel en el proceso de inflamación y remodelación tisular. [7] YKL-40 carece de actividad quitinasa debido a mutaciones dentro del sitio activo (secuencia conservada: DXXDXDXE; secuencia YKL-40: DGLDLAWL). [8]

Regulación y mecanismo

Se ha vinculado a YKL-40 con la activación de la vía de señalización pro-supervivencia (antiapoptótica ) de AKT . YKL-40 promueve la angiogénesis a través de vías dependientes e independientes de VEGF . [10]

YKL-40 es un factor de migración para los astrocitos primarios y su expresión está controlada por NFI-X3 , STAT3 y AP-1 . [11]

La CHI3l1 es inducida por una variedad de cánceres y en presencia de semaforina 7A (proteína) puede inhibir múltiples respuestas del sistema inmunológico antitumoral. La activación de una vía inmunitaria antiviral conocida como helicasa similar a RIG (RLH) tiene la capacidad de contrarrestar la inducción de CHI3l1. Las células cancerosas pueden contrarrestar la RLH estimulando NLRX1 . La poli(I:C) , una molécula similar al ARN, puede estimular la activación de RLH. La activación de RLH también puede inhibir la expresión del receptor IL-13Rα2 y la metástasis pulmonar. Almacena la acumulación y activación de células NK . Aumenta la expresión de IFN-α/β , quemerina y su receptor ChemR23, p-cofilina, LIMK2 y PTEN e inhibe BRAF y NLRX1 de una manera dependiente de MAVS. [12]

Cáncer

Se supone que el YKL-40 desempeña un papel en la proliferación, supervivencia e invasividad de las células cancerosas y en la regulación de las interacciones entre células y matriz. Se sugiere que el YKL-40 es un marcador asociado con un peor resultado clínico en subgrupos genéticamente definidos de diferentes tumores. El YKL-40 se introdujo recientemente en la práctica clínica (restringida). Hay algunas técnicas disponibles para su detección. [8]

YKL-40 es una citocina promotora de Th2 que está presente en altos niveles en el microambiente tumoral y en el suero de pacientes con cáncer. [13] [14] Los niveles elevados de YKL-40 se correlacionan fuertemente con el estadio y el resultado de varios tipos de cáncer, lo que establece a YKL-40 como un biomarcador de la gravedad de la enfermedad. [15] La focalización de YKL-40 con anticuerpos neutralizantes es eficaz como tratamiento en modelos animales de glioblastoma multiforme . [16]

El YKL-40 también mejora la supervivencia del tumor en respuesta a la irradiación gamma . [10]

Enfermedad de Alzheimer y neurodegeneración

A medida que progresa la enfermedad de Alzheimer , los agregados solubles de beta amiloide en el cerebro pueden inducir la activación de la microglia , que desencadena la síntesis de mediadores proinflamatorios. [17] Esto conduce a una mayor expresión de Chi3l1 en los astrocitos . [17] Existe evidencia de que los niveles de YKL-40 están elevados en pacientes con Alzheimer en comparación con individuos cognitivamente normales. [17] Se encontraron niveles elevados de ARNm de YKL-40 en cerebros afectados por Alzheimer en comparación con controles normales. [17] Además, YKL-40 se correlaciona con otros biomarcadores de demencia , como las proteínas tau y beta amiloide. [17] YKL-40 se está examinando como un nuevo biomarcador de Alzheimer cuantificado en el líquido cefalorraquídeo o la sangre. [18]

En la enfermedad de Huntington, el YKL-40 tiene una tendencia creciente en el líquido cefalorraquídeo en las últimas etapas de la enfermedad y se correlaciona altamente con la gravedad de los síntomas. [19] [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133048 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000064246 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Hakala BE, White C, Recklies AD (diciembre de 1993). "La gp-39 del cartílago humano, un importante producto secretor de los condrocitos articulares y las células sinoviales, es un miembro mamífero de una familia de proteínas quitinasas". The Journal of Biological Chemistry . 268 (34): 25803–10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74461-5 . PMID  8245017.
  6. ^ Rehli M, Krause SW, Andreesen R (julio de 1997). "Caracterización molecular del gen de la gp-39 del cartílago humano (CHI3L1), un miembro de la familia de proteínas quitinasa y marcador de las últimas etapas de la diferenciación de los macrófagos". Genomics . 43 (2): 221–5. doi :10.1006/geno.1997.4778. PMID  9244440.
  7. ^ ab "Gen Entrez: CHI3L1 quitinasa 3-like 1 (glicoproteína-39 del cartílago)".
  8. ^ abc Kazakova MH, Sarafian VS (1 de marzo de 2009). "YKL-40: ¿un biomarcador novedoso en la práctica clínica?". Folia Médica . 51 (1): 5-14. PMID  19437893.
  9. ^ Ober C, Tan Z, Sun Y, Possick JD, Pan L, Nicolae R, Radford S, Parry RR, Heinzmann A, Deichmann KA, Lester LA, Gern JE, Lemanske RF, Nicolae DL, Elias JA, Chupp GL (abril de 2008). "Efecto de la variación en CHI3L1 en el nivel sérico de YKL-40, riesgo de asma y función pulmonar". The New England Journal of Medicine . 358 (16): 1682–91. doi :10.1056/NEJMoa0708801. PMC 2629486 . PMID  18403759. 
  10. ^ ab Francescone RA, Scully S, Faibish M, Taylor SL, Oh D, Moral L, Yan W, Bentley B, Shao R (abril de 2011). "Función de YKL-40 en la angiogénesis, radiorresistencia y progresión del glioblastoma". The Journal of Biological Chemistry . 286 (17): 15332–43. doi : 10.1074/jbc.M110.212514 . PMC 3083166 . PMID  21385870. 
  11. ^ Singh SK, Bhardwaj R, Wilczynska KM, Dumur CI, Kordula T (noviembre de 2011). "Un complejo de factor nuclear I-X3 y STAT3 regula la migración de astrocitos y gliomas a través de la glucoproteína secretada YKL-40". The Journal of Biological Chemistry . 286 (46): 39893–903. doi : 10.1074/jbc.M111.257451 . PMC 3220556 . PMID  21953450. 
  12. ^ Ma B, Herzog EL, Moore M, Lee CM, Na SH, Lee CG, Elias JA (mayo de 2016). "Regulación de la helicasa similar a RIG del eje 1 similar a quitinasa 3 y metástasis pulmonar". Scientific Reports . 6 : 26299. Bibcode :2016NatSR...626299M. doi :10.1038/srep26299. PMC 4873814 . PMID  27198666. 
  13. ^ Høgdall EV, Ringsholt M, Høgdall CK, Christensen IJ, Johansen JS, Kjaer SK, Blaakaer J, Ostenfeld-Møller L, Price PA, Christensen LH (enero de 2009). "Expresión tisular y niveles plasmáticos de YKL-40 en pacientes con cáncer de ovario". Cáncer BMC . 9 : 8. doi : 10.1186/1471-2407-9-8 . PMC 2645422 . PMID  19134206. 
  14. ^ Bernardi D, Padoan A, Ballin A, Sartori M, Manara R, Scienza R, Plebani M, Della Puppa A (abril de 2012). "Suero YKL-40 tras resección de glioblastoma cerebral". Revista de Neurooncología . 107 (2): 299–305. doi :10.1007/s11060-011-0762-7. PMID  22102082. S2CID  36048348.
  15. ^ Johansen JS, Christensen IJ, Riisbro R, Greenall M, Han C, Price PA, Smith K, Brünner N, Harris AL (julio de 2003). "Los niveles elevados de YKL-40 en suero en pacientes con cáncer de mama primario están relacionados con una supervivencia corta sin recurrencia". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 80 (1): 15–21. doi :10.1023/A:1024431000710. PMID  12889595. S2CID  29295642.
  16. ^ Faibish M, Francescone R, Bentley B, Yan W, Shao R (mayo de 2011). "Un anticuerpo neutralizante de YKL-40 bloquea la angiogénesis y la progresión tumoral: un posible agente terapéutico en cánceres". Terapéutica molecular del cáncer . 10 (5): 742–51. doi :10.1158/1535-7163.MCT-10-0868. PMC 3091949 . PMID  21357475. 
  17. ^ abcde Muszyński P, Groblewska M, Kulczyńska-Przybik A, Kułakowska A, Mroczko B (31 de julio de 2017). "YKL-40 como biomarcador potencial y posible objetivo en estrategias terapéuticas de la enfermedad de Alzheimer". Neurofarmacología actual . 15 (6): 906–917. doi :10.2174/1570159X15666170208124324. PMC 5652033 . PMID  28183245. 
  18. ^ Molinuevo JL, Ayton S, Batrla R, Bednar MM, Bittner T, Cummings J, Fagan AM, Hampel H, Mielke MM, Mikulskis A, O'Bryant S, Scheltens P, Sevigny J, Shaw LM, Soares HD, Tong G , Trojanowski JQ, Zetterberg H, Blennow K (diciembre de 2018). "Estado actual de los biomarcadores líquidos del Alzheimer". Acta Neuropatológica . 136 (6): 821–853. doi :10.1007/s00401-018-1932-x. PMC 6280827 . PMID  30488277. 
  19. ^ Vinther-Jensen, Tua; Budtz-Jørgensen, Esben; Simonsen, Anja H.; Nielsen, Jørgen E.; Hjermind, Lena E. (noviembre de 2014). "YKL-40 en el líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Huntington: ¿un papel en la patología o una respuesta inespecífica a la inflamación?". Parkinsonismo y trastornos relacionados . 20 (11): 1301-1303. doi :10.1016/j.parkreldis.2014.08.011. ISSN  1873-5126. PMID  25219973.
  20. ^ Niemelä, Valter; Burman, Joachim; Blennow, Kaj; Zetterberg, Henrik; Larsson, Anders; Sundblom, Jimmy (2018). "Los niveles de sCD27 en el líquido cefalorraquídeo indican una inflamación mediada por células T activa en la enfermedad de Huntington premanifiesta". PLOS ONE . ​​13 (2): e0193492. Bibcode :2018PLoSO..1393492N. doi : 10.1371/journal.pone.0193492 . ISSN  1932-6203. PMC 5825143 . PMID  29474427. 

Enlaces externos

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .