Las proteínas adaptadoras del transporte vesicular son proteínas involucradas en la formación de complejos que funcionan en el tráfico de moléculas de una ubicación subcelular a otra. [2] [3] [4] Estos complejos concentran las moléculas de carga correctas en vesículas que brotan o se desprenden de un orgánulo y viajan a otro lugar, donde se entrega la carga. Si bien se han resuelto algunos de los detalles de cómo estas proteínas adaptadoras logran su especificidad de tráfico, todavía queda mucho por aprender.
Hay varios trastornos humanos asociados con defectos en los componentes de estos complejos [5] [6], incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson . [7]
La mayoría de las proteínas adaptadoras son heterotetrámeros . En los complejos AP, hay dos proteínas grandes ( ~ 100 kD ) y dos proteínas más pequeñas. Una de las proteínas grandes se denomina β ( beta ), con β1 en el complejo AP-1, β2 en el complejo AP-2 , etc. [10] La otra proteína grande tiene diferentes designaciones en los diferentes complejos. En AP-1 se denomina γ ( gamma ), AP-2 tiene α ( alfa ), AP-3 tiene δ ( delta ), AP-4 tiene ε ( épsilon ) y AP-5 tiene ζ ( zeta ). [10] Las dos proteínas más pequeñas son una subunidad mediana llamada μ ( mu ~50 kD) y una subunidad pequeña σ ( sigma ~20 kD), y denominadas del 1 al 5 correspondientes a los 5 complejos AP. [10] Los componentes de COPI (cop one), un coatómero , y TSET (T-set), un complejo de tráfico de membrana, tienen heterotetrámeros similares a los complejos AP. [11]
Retromer no está estrechamente relacionado, ha sido revisado [12] y sus proteínas no se describirán aquí. Las GGA (localización de Golgi, homología del dominio auditivo de gamma-adaptina, proteínas de unión a ARF) son un grupo de proteínas relacionadas (tres en humanos) que actúan como proteínas adaptadoras de clatrina monoméricas en varios tráficos importantes de vesículas de membrana , [13] pero no son similares. a cualquiera de los complejos AP y no se discutirá en detalle en este artículo. Las estoninas (que no se muestran en la figura principal) también son monómeros similares en algunos aspectos al GGA [4] y tampoco se discutirán en detalle en este artículo.
Los PTB son dominios proteicos que incluyen NUMB , DAB1 y DAB2 . Epsin y AP180 en el dominio ANTH son otras proteínas adaptadoras que se han revisado. [4]
Un importante complejo de transporte, COPII , no aparecía en la figura principal. El complejo COPII es un heterohexámero, pero no está estrechamente relacionado con los complejos AP/TSET. Las proteínas individuales del complejo COPII se denominan proteínas SEC porque están codificadas por genes identificados en mutantes secretores de levadura. Un aspecto especialmente interesante de COPII es que puede formar vesículas y túbulos esféricos típicos para transportar moléculas grandes como precursores de colágeno , que no pueden caber dentro de vesículas esféricas típicas. La estructura de la COPII se ha discutido en un artículo abierto [14] y no será el tema central de este artículo. Estos son ejemplos del conjunto mucho más grande de adaptadores de carga. [3]
El ancestro común más reciente (MRCA) de los eucariotas debe haber tenido un mecanismo para el tráfico de moléculas entre sus endomembranas y orgánulos , y se ha informado de la probable identidad del complejo adaptador involucrado. [11] Se cree que el MRCA tenía 3 proteínas involucradas en el tráfico y que formaban un heterotrímero. Ese heterotrímero luego se "dimerizó" para formar un complejo de 6 miembros. Los componentes individuales cambiaron aún más hasta convertirse en los complejos actuales, en el orden que se muestra, siendo AP1 y AP2 los últimos en divergir. [11]
Además, un componente de la TSET, una muniscina también conocida como proteína TCUP, parece haber evolucionado hasta formar parte de las proteínas de los opistocontes (animales y hongos ). [11] Partes de los complejos AP han evolucionado hasta convertirse en partes de las proteínas GGA y stonin. [4] Hay evidencia que indica que partes del complejo de poros nucleares y COPII pueden estar relacionados evolutivamente. [15]
El tipo de vesícula mejor caracterizado es la vesícula recubierta de clatrina (CCV). La formación de una vesícula COPII en el retículo endoplásmico y su transporte al cuerpo de Golgi . La participación del heterotetrámero de COPI es similar a la de la situación AP/clatrina, pero la cubierta de COPI no está estrechamente relacionada con las cubiertas de las vesículas CCV o COPII. [16] [17] AP-5 está asociado con 2 proteínas, SPG11 y SPG15 , que tienen cierta similitud estructural con la clatrina y pueden formar la capa alrededor del complejo AP-5, [18] pero la ultraestructura de esa capa no es conocido. Se desconoce el pelaje de AP-4. [19] [un]
Una característica casi universal del ensamblaje de la cubierta es el reclutamiento de diversos complejos adaptadores a la membrana "donante" por la proteína Arf1 . La única excepción conocida es AP-2, que es reclutado por un lípido particular de la membrana plasmática . [20]
Otra característica casi universal del ensamblaje de abrigos es que los adaptadores se reclutan primero y luego reclutan los abrigos. La excepción es COPI, en la que las 7 proteínas se reclutan en la membrana como un heptámero. [dieciséis]
Como se ilustra en la imagen adjunta, la producción de una vesícula recubierta no es instantánea, y una fracción considerable del tiempo de maduración se utiliza realizando interacciones "abortivas" o "inútiles" [21] hasta que ocurren suficientes interacciones simultáneamente para permitir que la estructura seguir desarrollándose. [22]
El último paso en la formación de una vesícula de transporte es "pellizcar" la membrana donante. Esto requiere energía, pero incluso en el caso bien estudiado de los CCV, no todos requieren dinamina . La ilustración adjunta muestra el caso de los CCV AP-2; sin embargo, los CCV AP-1 y AP-3 no usan dinamina. [23]
Las moléculas de carga que se incorporan a un tipo particular de vesícula dependen de interacciones específicas. Algunas de estas interacciones son directamente con complejos AP y otras indirectamente con "adaptadores alternativos", como se muestra en este diagrama. [4] Como ejemplo, las proteínas de membrana pueden tener interacciones directas, mientras que las proteínas que son solubles en la luz del orgánulo donante se unen indirectamente a complejos AP uniéndose a proteínas de membrana que atraviesan la membrana y se unen en su extremo lumenal a la molécula de carga deseada. . Las moléculas que no deberían incluirse en la vesícula parecen quedar excluidas por "apiñamiento molecular". [24]
Las "señales" o "motivos" de aminoácidos en las proteínas de carga que interactúan con las proteínas adaptadoras pueden ser muy breves. Por ejemplo, un ejemplo bien conocido es el motivo dileucina , en el que un residuo de aminoácido (aa) de leucina va seguido inmediatamente por otro residuo de leucina o isoleucina . [25] [b] Un ejemplo aún más simple es la señal basada en tirosina , que es YxxØ (en un residuo de rosina separado por 2 residuos de aa de otro residuo de aa hidrofóbico voluminoso ). La figura adjunta muestra cómo una pequeña parte de una proteína puede interactuar específicamente con otra proteína, por lo que estos breves motivos de señalización no deberían sorprender. [26] El tipo de comparaciones de secuencias utilizadas, en parte, para definir estos motivos. [10]
En algunos casos, las modificaciones postraduccionales , como las fosforilaciones (que se muestran en la figura), son importantes para el reconocimiento de la carga.
Se han revisado las enfermedades adaptadoras . [6]
Los AP-2/CCV están implicados en la hipercolesterolemia autosómica recesiva a través de la proteína adaptadora del receptor de lipoproteínas de baja densidad asociada 1 . [27] [28]
Retromer participa en el reciclaje de componentes de la membrana plasmática. La importancia de ese reciclaje en una sinapsis se insinúa en una de las figuras de la galería. Hay al menos tres formas en las que la disfunción del retrómero puede contribuir a los trastornos cerebrales, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. [7]
AP-5 es el complejo descrito más recientemente, y una de las razones que respaldan la idea de que es un auténtico complejo adaptador es que está asociado con paraplejía espástica hereditaria , [18] al igual que AP-4. [6] AP-1 está relacionado con el síndrome de MEDNIK . AP-3 está relacionado con el síndrome de Hermansky-Pudlak . COPI está relacionado con una enfermedad autoinmune . [29] COPII está relacionado con la displasia cráneo-lentículo-sutural . Una de las proteínas GGA puede estar implicada en la enfermedad de Alzheimer. [30]
