stringtranslate.com

CCL2

El ligando 2 de quimiocina (motivo CC) (CCL2) también se conoce como proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP1) y pequeña citocina inducible A2 . CCL2 es una pequeña citocina que pertenece a la familia de quimiocinas CC . CCL2 regula estrechamente la mecánica celular [5] y, por lo tanto, recluta monocitos , células T de memoria y células dendríticas a los sitios de inflamación producida por una lesión o infección tisular . [6] [7]

Genómica

En el genoma humano , CCL2 y muchas otras quimiocinas CC se encuentran en el cromosoma 17 (17q11.2-q21.1). [8] La extensión del gen es de 1.927 bases y el gen CCL2 reside en la cadena Watson (plus). El gen CCL2 tiene tres exones y dos intrones . El precursor de la proteína CCL2 contiene un péptido señal de 23 aminoácidos . A su vez, la CCL2 madura tiene 76 aminoácidos de longitud. [9] [10] El peso previsto de CCL2 es de 11,025 kilodaltons (kDa).

Genética de poblaciones

En los seres humanos, los niveles de CCL2 pueden variar considerablemente. En las personas blancas de ascendencia europea, la heredabilidad ajustada a múltiples variables de las concentraciones de CCL2 es de hasta 0,37 en el plasma sanguíneo y 0,44 en el suero. [11] [12]

Biología molecular

CCL2 es un polipéptido monomérico , con un peso molecular de aproximadamente 13-15 kDa dependiendo de los niveles de glicosilación . [13] CCL2 está anclado en la membrana plasmática de las células endoteliales por las cadenas laterales de glicosaminoglicanos de los proteoglicanos. CCL2 es secretado principalmente por monocitos , macrófagos y células dendríticas . El factor de crecimiento derivado de plaquetas es un inductor principal del gen CCL2.

CCR2 y CCR4 son dos receptores de superficie celular que se unen a CCL2. [14]

La CCL2 exhibe una actividad quimiotáctica para monocitos y basófilos. Sin embargo, no atrae neutrófilos ni eosinófilos. Después de la eliminación del residuo N-terminal, la CCL2 pierde su atractivo para los basófilos y se convierte en un quimioatrayente de eosinófilos. Los basófilos y mastocitos tratados con CCL2 liberan sus gránulos al espacio intercelular. Este efecto también puede potenciarse mediante un pretratamiento con IL-3 o incluso con otras citocinas. [15] [16] La CCL2 aumenta la actividad antitumoral de los monocitos y es esencial para la formación de granulomas. La proteína CCL2 se convierte en un antagonista de CCR2 cuando es escindida por la metaloproteinasa MMP-12. [17]

La CCL2 se puede encontrar en los sitios de erupción dental y degradación ósea. En el hueso, la CCL2 es expresada por osteoclastos y osteoblastos maduros y está bajo el control del factor nuclear κB (NFκB). En los osteoclastos humanos, CCL2 y RANTES (regulados por la activación de células T normales expresadas y secretadas). Tanto MCP-1 como RANTES inducen la formación de células multinucleares TRAP-positivas a partir de monocitos tratados con M-CSF en ausencia de RANKL, pero produjeron osteoclastos que carecían de expresión de catepsina K y capacidad de reabsorción. Se propone que CCL2 y RANTES actúan como un bucle autocrino en la diferenciación de osteoclastos humanos . [18]

La quimiocina CCL2 también se expresa en neuronas, astrocitos y microglia. La expresión de CCL2 en neuronas se encuentra principalmente en la corteza cerebral, globo pálido, hipocampo, núcleos hipotalámicos paraventriculares y supraópticos, hipotálamo lateral, sustancia negra, núcleos faciales, núcleos motores y espinales del trigémino, núcleo reticular gigantocelular y en células de Purkinje en el cerebelo. [19]

Importancia clínica

La CCL2 está implicada en la patogénesis de varias enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos , como la psoriasis , la artritis reumatoide y la aterosclerosis . [20]

La administración de anticuerpos anti-CCL2 en un modelo de glomerulonefritis reduce la infiltración de macrófagos y células T, reduce la formación de semilunas, así como la cicatrización y el deterioro renal. [21]

La CCL2 está implicada en los procesos neuroinflamatorios que tienen lugar en las diversas enfermedades del sistema nervioso central (SNC), que se caracterizan por la degeneración neuronal. [22] La expresión de CCL2 en las células gliales aumenta en la epilepsia, [23] [24] la isquemia cerebral , [25] la enfermedad de Alzheimer , [26] la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), [27] y la lesión cerebral traumática . [28]

La hipometilación de los sitios CpG dentro de la región promotora de CCL2 se ve afectada por los altos niveles de glucosa en sangre y triglicéridos, que aumentan los niveles de CCL2 en el suero sanguíneo. Estos últimos desempeñan un papel importante en las complicaciones vasculares de la diabetes tipo 2. [29]

La CCL2 induce la expresión de amilina a través de las vías de señalización relacionadas con ERK1 / ERK2 / JNK - AP1 y NF-κB , independientemente de CCR2 . La regulación positiva de amilina por CCL2 contribuye a la elevación de la amilina plasmática y la resistencia a la insulina en la obesidad. [30]

Los adipocitos secretan varias adipocinas que pueden estar implicadas en la comunicación cruzada negativa entre el tejido adiposo y el músculo esquelético. CCL2 altera la señalización de insulina en las células del músculo esquelético a través de la activación de ERK1/2 en dosis similares a sus concentraciones plasmáticas fisiológicas (200 pg/mL), pero no implica la activación de la vía NF-κB. CCL2 redujo significativamente la captación de glucosa estimulada por insulina en los miocitos . CCL2 puede representar un vínculo molecular en la comunicación cruzada negativa entre el tejido adiposo y el músculo esquelético, lo que le asigna un papel importante completamente nuevo además de la inflamación. [31]

La incubación de cardiomiocitos HL-1 y miocitos humanos con LDL oxidada indujo la expresión de los genes BNP y CCL2, mientras que la LDL nativa (N-LDL) no tuvo efecto. [32]

El tratamiento con melatonina en ratones viejos con inflamación hepática relacionada con la edad disminuyó la expresión de ARNm de TNF-α , IL-1β , HO ( HO-1 y HO-2 ), iNOS , CCL2, NF-κB1 , NF-κB2 y NKAP en ratones machos viejos. La expresión de proteínas de TNF-α , IL-1β también disminuyó y la IL-10 aumentó con el tratamiento con melatonina. La administración exógena de melatonina pudo reducir la inflamación. [33]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000108691 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000035352 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Evers TM, Sheikhhassani V, Haks MC, Storm C, Ottenhoff TH, Mashaghi A (enero de 2022). "El análisis de células individuales revela una regulación diferencial de la mecánica de los monocitos mediada por quimiocinas". iScience . 25 (1): 103555. Bibcode :2022iSci...25j3555E. doi :10.1016/j.isci.2021.103555. PMC 8693412 . PMID  34988399. 
  6. ^ Carr MW, Roth SJ, Luther E, Rose SS, Springer TA (abril de 1994). "La proteína 1 quimioatrayente de monocitos actúa como un quimioatrayente de linfocitos T". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (9): 3652–6. Bibcode :1994PNAS...91.3652C. doi : 10.1073/pnas.91.9.3652 . PMC 43639 . PMID  8170963. 
  7. ^ Xu LL, Warren MK, Rose WL, Gong W, Wang JM (septiembre de 1996). "La proteína quimiotáctica monocítica recombinante humana y otras quimiocinas CC se unen e inducen la migración direccional de células dendríticas in vitro". Journal of Leukocyte Biology . 60 (3): 365–71. doi :10.1002/jlb.60.3.365. PMID  8830793. S2CID  24481789.
  8. ^ Mehrabian M, Sparkes RS, Mohandas T, Fogelman AM, Lusis AJ (enero de 1991). "Localización del gen de la proteína quimiotáctica monocítica 1 (SCYA2) en el cromosoma humano 17q11.2-q21.1". Genomics . 9 (1): 200–3. doi :10.1016/0888-7543(91)90239-B. PMID  2004761.
  9. ^ Yoshimura T, Yuhki N, Moore SK, Appella E, Lerman MI, Leonard EJ (febrero de 1989). "Proteína quimioatrayente de monocitos humanos 1 (MCP-1). Clonación de ADNc de longitud completa, expresión en leucocitos mononucleares sanguíneos estimulados por mitógenos y similitud de secuencia con el gen de competencia del ratón JE". FEBS Letters . 244 (2): 487–93. Bibcode :1989FEBSL.244..487Y. doi : 10.1016/0014-5793(89)80590-3 . PMID  2465924. S2CID  7097272.
  10. ^ Furutani Y, Nomura H, Notake M, Oyamada Y, Fukui T, Yamada M, Larsen CG, Oppenheim JJ, Matsushima K (febrero de 1989). "Clonación y secuenciación del ADNc para el factor quimiotáctico y activador de monocitos humanos (MCAF)". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 159 (1): 249–55. doi :10.1016/0006-291X(89)92430-3. PMID  2923622.
  11. ^ McDermott DH, Yang Q, Kathiresan S, Cupples LA, Massaro JM, Keaney JF, Larson MG, Vasan RS, Hirschhorn JN, O'Donnell CJ, Murphy PM, Benjamin EJ (agosto de 2005). "Los polimorfismos CCL2 están asociados con los niveles séricos de proteína-1 quimioatrayente de monocitos y el infarto de miocardio en el Framingham Heart Study". Circulation . 112 (8): 1113–20. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.105.543579. PMID  16116069. S2CID  12320863.
  12. ^ Bielinski SJ, Pankow JS, Miller MB, Hopkins PN, Eckfeldt JH, Hixson J, Liu Y, Register T, Myers RH, Arnett DK (diciembre de 2007). "Los niveles circulantes de MCP-1 muestran un vínculo con el grupo de genes del receptor de quimiocinas en el cromosoma 3: el examen de seguimiento del estudio de corazón familiar del NHLBI". Genes e inmunidad . 8 (8): 684–90. doi : 10.1038/sj.gene.6364434 . PMID  17917677. S2CID  8242432.
  13. ^ Yoshimura T (abril de 2018). "La quimiocina MCP-1 (CCL2) en la interacción del huésped con el cáncer: ¿un enemigo o un aliado?". Inmunología celular y molecular . 15 (4): 335–345. doi :10.1038/cmi.2017.135. PMC 6052833 . PMID  29375123. 
  14. ^ Craig MJ, Loberg RD (diciembre de 2006). "CCL2 (proteína quimioatrayente de monocitos-1) en metástasis óseas cancerosas". Cancer and Metastasis Reviews . 25 (4): 611–9. doi :10.1007/s10555-006-9027-x. PMID  17160712. S2CID  24366011.
  15. ^ Conti P, Boucher W, Letourneau R, Feliciani C, Reale M, Barbacane RC, Vlagopoulos P, Bruneau G, Thibault J, Theoharides TC (noviembre de 1995). "La proteína quimiotáctica monocítica 1 provoca la agregación de mastocitos y la liberación de [3H]5HT". Inmunología . 86 (3): 434–40. PMC 1383948 . PMID  8550082. 
  16. ^ Bischoff SC, Krieger M, Brunner T, Dahinden CA (mayo de 1992). "La proteína quimiotáctica monocítica 1 es un potente activador de los basófilos humanos". The Journal of Experimental Medicine . 175 (5): 1271–5. doi :10.1084/jem.175.5.1271. PMC 2119199 . PMID  1569397. 
  17. ^ Dean RA, Cox JH, Bellac CL, Doucet A, Starr AE, Everyone CM (octubre de 2008). "La metaloelastasa específica de macrófagos (MMP-12) trunca e inactiva las quimiocinas ELR+ CXC y genera antagonistas CCL2, -7, -8 y -13: papel potencial del macrófago en la terminación del influjo de leucocitos polimorfonucleares". Blood . 112 (8): 3455–64. doi : 10.1182/blood-2007-12-129080 . PMID  18660381. S2CID  25944573.
  18. ^ Kim MS, Day CJ, Morrison NA (abril de 2005). "MCP-1 es inducido por el ligando del activador del receptor del factor nuclear κB, promueve la fusión de osteoclastos humanos y rescata la supresión del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos de la formación de osteoclastos". The Journal of Biological Chemistry . 280 (16): 16163–9. doi : 10.1074/jbc.M412713200 . PMID  15722361. S2CID  22756184.
  19. ^ Banisadr G, Gosselin RD, Mechighel P, Kitabgi P, Rostène W, Parsadaniantz SM (agosto de 2005). "Expresión neuronal altamente regionalizada de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1/CCL2) en el cerebro de ratas: evidencia de su colocalización con neurotransmisores y neuropéptidos". The Journal of Comparative Neurology . 489 (3): 275–92. doi :10.1002/cne.20598. PMID  16025454. S2CID  22254007.
  20. ^ Xia M, Sui Z (marzo de 2009). "Desarrollos recientes en antagonistas de CCR2". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 19 (3): 295–303. doi :10.1517/13543770902755129. PMID  19441905. S2CID  45028620.
  21. ^ Lloyd CM, Minto AW, Dorf ME, Proudfoot A, Wells TN, Salant DJ, Gutierrez-Ramos JC (abril de 1997). "RANTES y la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) desempeñan un papel importante en la fase inflamatoria de la nefritis en semilunas, pero sólo la MCP-1 está implicada en la formación de semilunas y la fibrosis intersticial". The Journal of Experimental Medicine . 185 (7): 1371–80. doi :10.1084/jem.185.7.1371. PMC 2196251 . PMID  9104823. 
  22. ^ Gerard C, Rollins BJ (febrero de 2001). "Quimiocinas y enfermedad". Nature Immunology . 2 (2): 108–15. doi :10.1038/84209. PMID  11175802. S2CID  28336866.
  23. ^ Foresti ML, Arisi GM, Katki K, Montañez A, Sanchez RM, Shapiro LA (diciembre de 2009). "La quimiocina CCL2 y su receptor CCR2 aumentan en el hipocampo después de un estado epiléptico inducido por pilocarpina". Journal of Neuroinflammation . 6 : 40. doi : 10.1186/1742-2094-6-40 . PMC 2804573 . PMID  20034406. 
  24. ^ Fabene PF, Bramanti P, Constantin G (julio de 2010). "El papel emergente de las quimiocinas en la epilepsia". Journal of Neuroimmunology . 224 (1–2): 22–7. doi :10.1016/j.jneuroim.2010.05.016. PMID  20542576. S2CID  5121343.
  25. ^ Kim JS, Gautam SC, Chopp M, Zaloga C, Jones ML, Ward PA, Welch KM (febrero de 1995). "Expresión de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos y la proteína-1 inflamatoria de macrófagos después de isquemia cerebral focal en la rata". Journal of Neuroimmunology . 56 (2): 127–34. doi :10.1016/0165-5728(94)00138-e. PMID  7860708. S2CID  45538922.
  26. ^ Hickman SE, El Khoury J (abril de 2010). "Mecanismos de reclutamiento de fagocitos mononucleares en la enfermedad de Alzheimer". CNS & Neurological Disorders Drug Targets . 9 (2): 168–73. doi :10.2174/187152710791011982. PMC 3684802 . PMID  20205643. 
  27. ^ Ransohoff RM, Hamilton TA, Tani M, Stoler MH, Shick HE, Major JA, Estes ML, Thomas DM, Tuohy VK (abril de 1993). "Expresión astrocítica del ARNm que codifica las citocinas IP-10 y JE/MCP-1 en la encefalomielitis autoinmune experimental". FASEB Journal . 7 (6): 592–600. doi : 10.1096/fasebj.7.6.8472896 . PMID  8472896. S2CID  13552110.
  28. ^ Semple BD, Bye N, Rancan M, Ziebell JM, Morganti-Kossmann MC (abril de 2010). "Función de CCL2 (MCP-1) en la lesión cerebral traumática (LCT): evidencia de pacientes con LCT grave y ratones CCL2-/-". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 30 (4): 769–82. doi :10.1038/jcbfm.2009.262. PMC 2949175 . PMID  20029451. 
  29. ^ Liu ZH, Chen LL, Deng XL, Song HJ, Liao YF, Zeng TS, Zheng J, Li HQ (junio de 2012). "El estado de metilación de los sitios CpG en el promotor MCP-1 se correlaciona con el MCP-1 sérico en la diabetes tipo 2". Journal of Endocrinological Investigation . 35 (6): 585–9. doi :10.3275/7981. PMID  21975431. S2CID  14613351.
  30. ^ Cai K, Qi D, Hou X, Wang O, Chen J, Deng B, Qian L, Liu X, Le Y (mayo de 2011). Fadini GP (ed.). "MCP-1 regula positivamente la expresión de amilina en células β pancreáticas murinas a través de vías de señalización relacionadas con ERK/JNK-AP1 y NF-κB independientes de CCR2". PLOS ONE . ​​6 (5): e19559. Bibcode :2011PLoSO...619559C. doi : 10.1371/journal.pone.0019559 . PMC 3092759 . PMID  21589925. 
  31. ^ Sell H, Dietze-Schroeder D, Kaiser U, Eckel J (mayo de 2006). "La proteína quimiotáctica monocítica 1 es un posible actor en la interacción negativa entre el tejido adiposo y el músculo esquelético". Endocrinología . 147 (5): 2458–67. doi : 10.1210/en.2005-0969 . PMID  16439461.
  32. ^ Chandrakala AN, Sukul D, Selvarajan K, Sai-Sudhakar C, Sun B, Parthasarathy S (enero de 2012). "Inducción de la expresión génica del péptido natriurético cerebral y de la proteína-1 quimiotáctica de monocitos por lipoproteína de baja densidad oxidada: relevancia para la insuficiencia cardíaca isquémica". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 302 (1): C165-77. doi :10.1152/ajpcell.00116.2011. PMID  21900689. S2CID  9801961.
  33. ^ Cuesta S, Kireev R, Forman K, García C, Escames G, Ariznavarreta C, Vara E, Tresguerres JA (diciembre de 2010). "La melatonina mejora los procesos de inflamación en el hígado de ratones macho propensos a la senescencia acelerada (SAMP8)". Gerontología experimental . 45 (12): 950–6. doi :10.1016/j.exger.2010.08.016. PMID  20817086. S2CID  42491323.

Enlaces externos

Lectura adicional