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Factor inducible por hipoxia-prolina dioxigenasa

El factor inducible por hipoxia-prolina dioxigenasa ( EC 1.14.11.29, HIF hidroxilasa ) es una enzima con nombre sistemático factor inducible por hipoxia-L-prolina, 2-oxoglutarato:oxigeno oxidorreductasa (4-hidroxilante) . [1] [2] [3] [4] [5] [6] Esta enzima cataliza la siguiente reacción química

factor inducible por hipoxia -L- prolina + 2-oxoglutarato + O 2 factor inducible por hipoxia-trans-4-hidroxi-L-prolina + succinato + CO 2

El factor inducible por hipoxia-prolina dioxigenasa contiene hierro y requiere ascorbato.

El factor inducible por hipoxia (HIF) es un factor de transcripción conservado evolutivamente [7] que permite que la célula responda fisiológicamente a bajas concentraciones de oxígeno. [8] Se ha identificado una clase de prolil hidroxilasas que actúan específicamente sobre HIF; [9] la hidroxilación de HIF permite que la proteína sea el objetivo de la degradación. [9] La prolil hidroxilasa de HIF ha sido el objetivo de una variedad de inhibidores que tienen como objetivo tratar el accidente cerebrovascular , [10] la enfermedad renal, [11] la isquemia , [12] la anemia , [13] y otras enfermedades importantes. Las mutaciones del dominio de la prolil hidroxilasa observadas clínicamente, como en el caso de las mutaciones PHD2 asociadas a la eritrocitosis y al cáncer de mama, afectan su selectividad por su sustrato HIF, lo que tiene una implicación importante para el diseño de fármacos. [14]

En los seres humanos, existen tres isoformas del factor inducible por hipoxia-prolina dioxigenasa: PHD1 , PHD2 y PHD3 . La PHD2, en particular, fue identificada como el sensor de oxígeno humano más importante debido a su reacción lenta con el oxígeno. [15]

Referencias

  1. ^ Jaakkola, P.; Mole, DR; Tian, ​​YM; Wilson, MI; Gielbert, J.; Gaskell, SJ; Kriegsheim Av; Hebestreit, HF; Mukherji, M.; Schofield, CJ ; Maxwell, PH; Pugh, CW; Ratcliffe, PJ (2001). "Dirigido a HIF-α al complejo de ubiquitilación de von Hippel-Lindau mediante hidroxilación de prolil regulada por O2". Science . 292 (5516): 468–472. Bibcode :2001Sci...292..468J. doi : 10.1126/science.1059796 . PMID  11292861.
  2. ^ Ivan, M.; Kondo, K.; Yang, H.; Kim, W.; Valiando, J.; Ohh, M.; Salic, A.; Asara, JM; Lane, WS; Kaelin, WG (2001). "HIFα dirigido a la destrucción mediada por VHL mediante hidroxilación de prolina: implicaciones para la detección de O2". Science . 292 (5516): 464–468. Bibcode :2001Sci...292..464I. doi : 10.1126/science.1059817 . PMID  11292862.
  3. ^ Bruick, RK; McKnight, SL (2001). "Una familia conservada de prolil-4-hidroxilasas que modifican HIF". Science . 294 (5545): 1337–1340. Bibcode :2001Sci...294.1337B. doi :10.1126/science.1066373. PMID  11598268.
  4. ^ Epstein, AC; Gleadle, JM; McNeill, LA; Hewitson, KS; O'Rourke, J.; Mole, DR; Mukherji, M.; Metzen, E.; Wilson, MI; Dhanda, A.; Tian, ​​YM; Masson, N.; Hamilton, DL; Jaakkola, P.; Barstead, R.; Hodgkin, J.; Maxwell, PH; Pugh, CW; Schofield, CJ; Ratcliffe, PJ (2001). "La EGL-9 de C. elegans y sus homólogos mamíferos definen una familia de dioxigenasas que regulan el HIF mediante hidroxilación de prolil". Cell . 107 (1): 43–54. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00507-4 . PMID  11595184.
  5. ^ Oehme, F.; Ellinghaus, P.; Kolkhof, P.; Smith, T.J.; Ramakrishnan, S.; Hutter, J.; Schramm, M.; Flamme, I. (2002). "La sobreexpresión de PH-4, una nueva prolina 4-hidroxilasa putativa, modula la actividad de los factores de transcripción inducibles por hipoxia". Biochem. Biophys. Res. Commun . 296 (2): 343–349. doi :10.1016/S0006-291X(02)00862-8. PMID  12163023.
  6. ^ McNeill, LA; Hewitson, KS; Gleadle, JM; Horsfall, LE; Oldham, NJ; Maxwell, PH; Pugh, CW; Ratcliffe, PJ; Schofield, CJ (2002). "El uso de dioxígeno por la HIF prolil hidroxilasa (PHD1)". Bioorg. Med. Chem. Lett . 12 (12): 1547–1550. doi :10.1016/S0960-894X(02)00219-6. PMID  12039559.
  7. ^ Bacon, NC; Wappner, P; O'Rourke, JF; Bartlett, SM; Shilo, B; Pugh, CW; Ratcliffe, PJ (1998). "Regulación de la proteína Sima bHLH-PAS de Drosophila por hipoxia: evidencia funcional de homología con HIF-1 alfa de mamíferos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 249 (3): 811–6. doi :10.1006/bbrc.1998.9234. PMID  9731218.
  8. ^ Smith, TG; Robbins, PA; Ratcliffe, PJ (2008). "El lado humano del factor inducible por hipoxia". British Journal of Haematology . 141 (3): 325–34. doi :10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. PMC 2408651 . PMID  18410568. 
  9. ^ ab Bruick, RK (2001). "Una familia conservada de prolil-4-hidroxilasas que modifican HIF". Science . 294 (5545): 1337–40. Bibcode :2001Sci...294.1337B. doi :10.1126/science.1066373. PMID  11598268.
  10. ^ Karuppagounder, SS; Ratan, RR (2012). "Inhibición del factor inducible por hipoxia prolil hidroxilasa: ¿Un nuevo objetivo sólido u otro gran fracaso para la terapéutica del accidente cerebrovascular?". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism . 32 (7): 1347–1361. doi :10.1038/jcbfm.2012.28. PMC 3390817 . PMID  22415525. 
  11. ^ Warnecke, C.; Griethe, W.; Weidemann, A.; Jurgensen, JS; Willam, C.; Bachmann, S.; Ivashchenko, Y.; Wagner, I.; Frei, U.; Wiesener, M.; Eckardt, K. -U. (2003). "Activación de la vía del factor inducible por hipoxia y estimulación de la angiogénesis mediante la aplicación de inhibidores de la prolil hidroxilasa". The FASEB Journal . 17 (9): 1186–8. doi : 10.1096/fj.02-1062fje . PMID  12709400.
  12. ^ Selvaraju, V; Parinandi, NL; Adluri, RS; Goldman, JW; Hussain, N; Sanchez, JA; Maulik, N (2013). "Mecanismos moleculares de acción y usos terapéuticos de inhibidores farmacológicos de HIF-Prolil 4-hidroxilasas para el tratamiento de enfermedades isquémicas". Antioxidantes y señalización redox . 20 (16): 2631–2665. doi :10.1089/ars.2013.5186. PMC 4026215 . PMID  23992027. 
  13. ^ Muchnik, E; Kaplan, J (2011). "Inhibidores de la prolil hidroxilasa de HIF para la anemia". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 20 (5): 645–56. doi :10.1517/13543784.2011.566861. PMID  21406036.
  14. ^ Chowdhury, Rasheduzzaman; Leung, Ivanhoe KH; Tian, ​​Ya-Min; Abboud, Martine I.; Ge, Wei; Domene, Carmen; Cantrelle, François-Xavier; Landrieu, Isabelle; Hardy, Adam P. (26 de agosto de 2016). "Base estructural para la selectividad del dominio de degradación de oxígeno de las prolil hidroxilasas de HIF". Nature Communications . 7 : 12673. Bibcode :2016NatCo...712673C. doi :10.1038/ncomms12673. PMC 5007464 . PMID  27561929. 
  15. ^ Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (agosto de 2003). "HIF prolilhidroxilasa 2 es el sensor de oxígeno clave que establece niveles bajos de estado estable de HIF-1α en normoxia". EMBO J . 22 (16): 4082–4090. doi :10.1093/emboj/cdg392. PMC 175782 . PMID  12912907. 

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