Una prohormona es un precursor comprometido de una hormona que consiste en hormonas peptídicas sintetizadas juntas que tiene un efecto hormonal mínimo por sí misma debido a su estructura supresora de la expresión, a menudo creada por el plegamiento de proteínas y la unión de cadenas peptídicas adicionales a ciertos extremos, que hace que los sitios de unión del receptor de la hormona ubicados en sus segmentos de cadena de hormona peptídica sean inaccesibles. [1] [2] Las prohormonas pueden viajar por el torrente sanguíneo como una hormona en una forma inactivada, lista para ser activada más tarde en la célula mediante modificación postraduccional . [1] [3]
El cuerpo produce naturalmente prohormonas como una forma de regular la expresión hormonal, lo que las convierte en una unidad óptima de almacenamiento y transporte para las hormonas inactivas. Una vez que se necesita expresar prohormonas, la prohormona convertasa , una proteína, las escinde y las separa en una o más hormonas activas. [4] A menudo, en la naturaleza, este proceso de escisión ocurre de inmediato y una prohormona se convierte rápidamente en un conjunto de una o más hormonas peptídicas. [5]
Entre los ejemplos de prohormonas humanas naturales se incluyen la proinsulina y la proopiomelanocortina , pero las prohormonas más utilizadas son sintéticas y se etiquetan como precursores de esteroides anabólicos, que se utilizan como agentes ergogénicos o anabólicos para el crecimiento muscular. [6] Un ejemplo de dichos precursores que se consumen habitualmente son la androstenediona y el androstenediol , ambas sustancias actualmente prohibidas en los Estados Unidos. [6] [7] Sin embargo, varios esteroides ilegales, como la 1-testosterona , todavía se producen legalmente con diferentes nombres químicos y la mayoría no se han sometido a estudios clínicos. [6] [8]
Las prohormonas varían considerablemente en longitud y diseño, al igual que las hormonas peptídicas, pero su estructura básica es la misma. [1] [9] Consisten en una o más hormonas peptídicas inactivas o cadenas hormonales unidas entre sí de una manera que impide la expresión hormonal, a menudo haciendo que los extremos de unión de las cadenas sean inaccesibles a través del plegamiento y la unión de otras cadenas a dichos extremos. [9] Para que se induzca la expresión hormonal, los extremos de unión de las hormonas se unen a los receptores en la membrana celular o, en el caso de los esteroides, se unen a las proteínas del receptor de esteroides en la célula, los cuales median la expresión hormonal. [2]
Algunas prohormonas contienen estructuras distintas a las hormonas peptídicas inactivas con el fin de mantener suprimida la expresión hormonal. Por ejemplo, la proinsulina contiene una cadena no hormonal adicional llamada péptido C que une dos cadenas peptídicas de insulina, diseñada para mantener ambas cadenas inactivas uniéndose a sus extremos, específicamente, sus uniones de dominio C, que se ha propuesto que son su sitio de unión a los receptores de expresión hormonal en la célula. [9] A pesar de las restricciones que permite, el péptido C pliega las cadenas de proinsulina para que sus extremos de unión sean accesibles para que las convertasas de prohormonas los escindan más tarde, lo que hace que el plegamiento de la cadena de proinsulina que contiene el péptido C sea esencial para la escisión adecuada de la proinsulina para producir insulina con éxito. [10]
Las prohormonas permiten el transporte y almacenamiento de proteínas normalmente activas como cadenas peptídicas inactivas, aunque se encuentran mucho más comúnmente en la naturaleza como un intermediario estable en el proceso de síntesis de proteínas de la célula. [11] La proinsulina, por ejemplo, se considera en la naturaleza como un breve precursor de la insulina, ya que se produce en los ribosomas de la célula, se transporta al aparato de Golgi como proinsulina y luego se convierte en insulina inmediatamente después de llegar al aparato de Golgi. También se almacena principalmente como insulina. [5]
Sin embargo, otras proteínas inactivas viajan en su forma prohormonal, como la vitamina D , también conocida como calciferol, que puede ser producida por el cuerpo humano a través de la luz solar. [12]
El principal regulador de la conversión de prohormonas en hormonas es la prohormona convertasa . Ubicada en el aparato de Golgi, utiliza la escisión endoproteolítica para separar las hormonas peptídicas entre sí y elimina los residuos de aminoácidos extendidos que impiden que los péptidos inactivos se conviertan en proteínas activas. [4] Debido a esta función, la prohormona convertasa es uno de los factores decisivos para la regulación del contenido hormonal en el cuerpo, ya que tiene la capacidad de cambiar una proteína inactiva con un efecto hormonal no sustancial en el cuerpo, a una proteína completamente activa con un efecto hormonal significativo. [4] [13]
En el caso de las hormonas peptídicas , el proceso de conversión de prohormona a hormona ( proproteína a proteína ) ocurre normalmente después de ser exportadas al retículo endoplásmico y a menudo requiere múltiples enzimas de procesamiento. [14] La proamilina , que se cosecreta con la proinsulina, requiere los tres factores anteriores y una monooxigenasa amidante para convertirse en una hormona activa. [15] Algunos precursores de proproteína , como la preproinsulina , también pasan por este proceso, con el paso adicional de eliminar un péptido señal mediante peptidasas señal , para convertir dichos precursores en prohormonas. [14]
El uso más cotidiano de las prohormonas es como suplementos para el crecimiento muscular a través de agentes ergogénicos y anabólicos. [16] Los suplementos de prohormonas se hicieron populares entre 1960 y 2001 y se empezaron a utilizar sin regulación en las Grandes Ligas de Béisbol antes de que determinadas prohormonas como la androstenediona y el androstenediol se prohibieran en la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de los Estados Unidos de 2004. [16] [17] Muchos suplementos de prohormonas que se afirmaba que impartían efectos anabólicos o ergogénicos en los hombres fueron prohibidos por sus malos efectos secundarios, comúnmente en suplementos como la 3β-hidroxi-5α-androst-1-en-17-ona, conocida comúnmente como 1-testosterona , que son los siguientes: [16] [6]
Muchos suplementos prohormonales como la 1-testosterona eran legales en los Estados Unidos hasta que fueron reclasificados como droga de la Lista III en 2005. [17] Sin embargo, muchas prohormonas ilegales como la 1-testosterona se venden actualmente legalmente y son comercializadas por marcas como “Advanced Muscle Science” como 1-androsterona, y están etiquetadas para contener 1-androstenediona-3b-ol,17-ona. [8] Solo a través de un estudio clínico reciente se ha demostrado que la 1-androsterona en las cápsulas que se venden se identificó mediante semicuantificación y se confirmó que era 1-testosterona. [8]
Las investigaciones sobre otras prohormonas y suplementos de prohormonas son limitadas, por lo que se desconocen muchos efectos secundarios de los suplementos de prohormonas tanto legales como ilegales. [16] [6]