La procainamida ( PCA ) es un medicamento de la clase antiarrítmica utilizada para el tratamiento de arritmias cardíacas . Es un bloqueador de los canales de sodio de los cardiomiocitos ; por tanto, según el sistema de clasificación de Vaughan Williams, está clasificado como clase Ia. Además de bloquear la corriente I Na , inhibe la corriente K+ del rectificador I Kr . [1] También se sabe que la procainamida induce un bloqueo de canal abierto dependiente de voltaje en los canales de sodio activados por batracotoxina (BTX) en los cardiomiocitos. [2]
La procainamida se utiliza para el tratamiento de arritmias ventriculares : ectopia y taquicardia ventricular y arritmias supraventriculares: fibrilación auricular y taquicardia supraventricular reentrante y automática. [3] Por ejemplo, se puede utilizar para convertir la fibrilación auricular de nueva aparición y, aunque inicialmente se pensó que no era óptimo para este propósito, una creciente cantidad de literatura respalda esta causa exacta. [4] [5]
Se administra por vía oral, mediante inyección intramuscular o por vía intravenosa. [6] [7]
También se ha utilizado como resina de cromatografía porque de alguna manera se une a las proteínas. [8] [9] [10] [11]
Hay muchos efectos secundarios después de la inducción de procainamida. Estos efectos adversos son arritmia ventricular , bradicardia , hipotensión y shock . Los efectos adversos ocurren aún más a menudo si se aumentan las dosis diarias. La procainamida también puede provocar fiebre medicamentosa y otras respuestas alérgicas . También existe la posibilidad de que se produzca lupus eritematoso inducido por fármacos , que al mismo tiempo provoca artralgia , mialgia y pleuresía . La mayoría de estos efectos secundarios pueden ocurrir debido a la acetilación de la procainamida. [12]
Existe una estrecha línea entre las concentraciones plasmáticas del efecto terapéutico y el tóxico, por lo que existe un alto riesgo de toxicidad. [12] Muchos síntomas se parecen al lupus eritematoso sistémico porque la procainamida reactiva los metabolitos de hidroxilamina y nitroso , que se unen a las proteínas histonas y son tóxicos para los linfocitos . Los metabolitos hidroxilamina y nitroso también son tóxicos para las células de la médula ósea y pueden causar agranulocitosis . Estos metabolitos se forman debido a la activación de los leucocitos polimorfonucleares . Estos leucocitos liberan mieloperoxidasa y peróxido de hidrógeno , que oxidan la amina aromática primaria de la procainamida para formar procainamida hidroxilamina. La liberación de peróxido de hidrógeno también se llama explosión respiratoria , que ocurre con la procainamida en los monocitos pero no en los linfocitos . Además, los metabolitos pueden formarse mediante neutrófilos activados . Estos metabolitos podrían luego unirse a sus membranas celulares y provocar la liberación de autoanticuerpos que reaccionarían con los neutrófilos. [13] La procainamida hidroxilamina tiene más citotoxicidad al dificultar la respuesta de los linfocitos a los mitógenos de las células T y B. La hidroxilamina también puede generar metahemoglobina , una proteína que podría dificultar un mayor intercambio de oxígeno. [14]
También se detectó que el fármaco antiarrítmico procainamida interfiere con los marcapasos. Un nivel tóxico de procainamida conduce a una disminución de la velocidad de conducción ventricular y un aumento del período refractario ventricular. Esto provoca una alteración del potencial de membrana artificial y provoca una taquicardia supraventricular que provoca el fallo del marcapasos y la muerte. [15] Por lo tanto, prolonga el intervalo QT del potencial de acción y aumenta el riesgo de torsade de pointes . [1]
La procainamida podría iniciar leucopenia y/o agranulocitosis , que son trastornos hematológicos graves, y también es conocida por causar trastornos gastrointestinales y agravar anomalías preexistentes en el inicio y propagación de los impulsos. [3]
La procainamida actúa como agente antiarrítmico y se utiliza para tratar la arritmia cardíaca . Induce el bloqueo rápido de los canales de sodio del músculo cardíaco activados por la batracotoxina (BTX) y actúa como antagonista de los cierres prolongados. El bloqueo depende de la tensión y puede producirse por ambos lados; ya sea desde el lado intracelular o extracelular. El bloqueo del lado extracelular es más débil que el del lado intracelular porque se produce a través de la vía hidrófoba. La procainamida está presente en forma cargada y probablemente requiera un acceso hidrofóbico directo al sitio de unión para bloquear el canal. Además, el bloqueo del canal muestra una sensibilidad de voltaje disminuida, lo que puede resultar de la pérdida de dependencia del voltaje de la tasa de bloqueo. Debido a su forma cargada e hidrófila, la procainamida actúa desde el lado interno, donde provoca el bloqueo de los canales abiertos dependientes del voltaje. Al aumentar la concentración de procainamida, la frecuencia de bloqueos prolongados disminuye sin que se vea afectada la duración del bloqueo. La tasa de bloqueo rápido está determinada por la despolarización de la membrana. La despolarización de la membrana conduce a un mayor bloqueo y una disminución del desbloqueo de los canales. La procainamida disminuye la velocidad de conducción y aumenta el período refractario , de modo que se reduce la tasa máxima de despolarización. [2]
La procainamida se metaboliza por diferentes vías. El más común es la acetilación de procainamida a la N-acetilprocainamida, menos tóxica . [16] La tasa de acetilación está determinada genéticamente. Hay dos fenotipos que resultan del proceso de acetilación, a saber, el acetilador lento y rápido. La procainamida también puede ser oxidada por el citocromo P-450 a un metabolito de óxido reactivo. Pero parece que la acetilación del grupo nitrógeno de la procainamida disminuye la cantidad de sustancia química que estaría disponible para la ruta oxidativa. [17] Otros metabolitos de la procainamida incluyen desetil-N-acetilprocainamida, desetilprocainamida y ácido p-aminobenzoico, que se excretan a través de la orina. También son metabolitos de la procainamida el ácido N-acetil-4-aminobenzoico, así como la N-acetil-3-hidroxiprocainamida, el N-óxido de N-acetilprocainamida y el ácido N-acetil-4-aminohipúrico. [17]
4-amino-N-2-(dietilamino)etil-benzamida (también conocida como para-amino-N-2-(dietilamino)etil-benzamida porque el sustituyente amino está unido a la posición para, patrones de sustitución areno del benceno ring ) es un compuesto orgánico sintético con la fórmula química C13-H21-N3-O. [18]
La procainamida es estructuralmente similar a la procaína , pero en lugar de un grupo éster, la procainamida contiene un grupo amida. Esta sustitución es la razón por la cual la procainamida presenta una vida media más larga que la procaína. [19] [20]
La procainamida pertenece a las aminobenzamidas . Se trata de derivados de ácidos carboxílicos aromáticos que consisten en una amida con un resto benzamida y una trietilamina unida al nitrógeno de la amida . [18] [21] [22]
En determinadas líneas, el grupo para -amino podría convertirse en un sitio objetivo para unir más parafernalia, por ejemplo, ref. Ej18 en la patente estadounidense 7.115.750 .
La procainamida fue aprobada por la FDA de EE. UU. el 2 de junio de 1950, bajo la marca "Pronestyl". [23] Fue lanzado por Bristol-Myers Squibb en 1951. [24] Debido a la pérdida de Indonesia en la Segunda Guerra Mundial , se redujo la fuente de alcaloides de quina , un precursor de la quinidina . Esto llevó a la investigación de un nuevo fármaco antiarrítmico . Como resultado, se descubrió la procaína , que tiene efectos cardíacos similares a los de la quinidina. [25] En 1936, Mautz descubrió que al aplicarlo directamente sobre el miocardio , se elevaba el umbral ventricular para la estimulación eléctrica. [24] Este mecanismo es responsable del efecto antiarrítmico. Sin embargo, debido a la corta duración de acción, provocada por la rápida hidrólisis enzimática, sus aplicaciones terapéuticas fueron limitadas. [26] Además, la procaína también provocaba temblores y depresión respiratoria . [26] [27] Todas estas características adversas estimularon la búsqueda de una alternativa a la procaína. Se realizaron estudios sobre varios congéneres y metabolitos y esto finalmente condujo al descubrimiento de la procainamida por Mark et al . Se descubrió que la procainamida era eficaz para tratar las arritmias ventriculares , pero tenía el mismo perfil de toxicidad que la quinidina y podía causar un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico . [25] [27] Estas características negativas ralentizaron la búsqueda de nuevos antiarrítmicos basados en la estructura química de la procainamida. En 1970 sólo se informaron cinco drogas. Se trataba de glucósidos cardíacos , quinidina , propranolol , lidocaína y difenilhidantoína . En enero de 1996, la FDA aprobó el clorhidrato de procainamida de liberación prolongada (tabletas de liberación prolongada de Procanbid). [28]